Сафрол - Safrole

Сафрол[1]
Skeletal formula of safrole
Ball-and-stick model of safrole
Имена
Название ИЮПАК
5- (Проп-2-ен-1-ил) -2ЧАС-1,3-бензодиоксол
Другие имена
5- (2-пропенил) -1,3-бензодиоксол
5-Аллилбензо [d] [1,3] диоксол
3,4-метилендиоксифенил-2-пропен
Идентификаторы
3D модель (JSmol )
ЧЭБИ
ЧЭМБЛ
ChemSpider
ECHA InfoCard100.002.133 Отредактируйте это в Викиданных
КЕГГ
UNII
Характеристики
C10ЧАС10О2
Молярная масса162.188 г · моль−1
Плотность1,096 г / см3
Температура плавления 11 ° С (52 ° F, 284 К)
Точка кипения 232 до 234 ° C (от 450 до 453 ° F; от 505 до 507 K)
-97.5·10−6 см3/ моль
Опасности
H302, H341, H350
P201, P281, P308 + 313
Если не указано иное, данные для материалов приводятся в их стандартное состояние (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
☒N проверять (что проверитьY☒N ?)
Ссылки на инфобоксы

Сафрол является органическое соединение с формулой CH2О2C6ЧАС3CH2CH = CH2. Это бесцветная маслянистая жидкость, хотя нечистые образцы могут иметь желтый цвет. Член фенилпропаноид семейство натуральных продуктов, оно находится в сассафрас растения, среди прочего. В небольших количествах он содержится в самых разных растениях, где он действует как естественный антифидант.[2] Ocotea pretiosa,[3] который растет в Бразилия, и Сассафрас альбидум,[4] который растет на востоке Северная Америка, являются основными природными источниками сафрола. Обладает характерным «кондитерским» ароматом.

Это предшественник в синтезе инсектицид синергист бутоксид пиперонила, аромат пиперональный через изосафрол, и эмпатогенный / энтактогенный препарат МДМА.

История

Сафрол получали из ряда растений, но особенно из дерева сассафрас (Сассафрас альбидум ), который произрастает в Северной Америке, и из японского звездчатого аниса (Иллициум анисатум, называется шикими в Японии).[5] В 1844 году французский химик Эдуард Сент-Эвр определил, что сафрол эмпирическая формула.[6] В 1869 году французские химики Эдуард Гримо (1835–1900) и Дж. Руотт исследовали и назвали сафрол.[7] Они наблюдали его реакцию с бромом, предполагая наличие аллильная группа.[8] К 1884 году немецкий химик Теодор Полек (1821–1906) предположил, что сафрол был производным бензол, к которому присоединены два атома кислорода как эпоксиды (циклические эфиры).[9]

В 1885 г. голландский химик Иоганн Фредерик Эйкман (1851–1915) исследовал шикимол, эфирное масло, которое получают из японского звездчатого аниса, и обнаружил, что при окислении шикимол образует пиперониловую кислоту,[10] базовая структура которого была определена в 1871 году немецким химиком Вильгельм Рудольф Фиттиг (1835–1910) и его ученик, американский химик Ира Ремсен (1846–1927).[11] Таким образом, Эйкман вывел правильную базовую структуру шикимола.[12] Он также отметил, что шикимол и сафрол имеют одинаковую эмпирическую формулу и другие сходные свойства, и поэтому предположил, что они, вероятно, идентичны.[13] В 1886 году Полек показал, что при окислении сафрол также образует пиперониловую кислоту, и поэтому шикимол и сафрол действительно идентичны.[14] Оставалось определить, является ли C3ЧАС5 группа была пропенильная группа (R-CH = CH-CH3) или аллильная группа (R-CH2-CH = CH2). В 1888 году немецкий химик Юлиус Вильгельм Брюль (1850–1911) определил, что C3ЧАС5 группа была аллильной группой.[15]

Естественное явление

Сафрол - основной компонент коричневого камфора (Ocotea cymbarum) масло из Ocotea pretiosa,[3] растение, растущее в Бразилия, и масло сассафраса из Сассафрас альбидум.

В США имеется в продаже кулинарное масло сассафраса обычно не содержит сафрола из-за правила, принятого FDA США в 1960 году.

Сафрол можно получить из натуральных добыча из Сассафрас альбидум и Ocotea cymbarum. Масло сассафраса, например, получают паром. дистилляция коры дерева сассафраса. Полученный продукт паровой дистилляции содержит около 90% сафрола по весу. Масло сушат, смешивая его с небольшим количеством безводный хлорид кальция. После отфильтровывания хлорида кальция масло перегоняют в вакууме при 100 ° C под вакуумом 11 мм рт.ст. или замораживают для кристаллизации сафрола. Этот метод работает с другими маслами, в которых также присутствует сафрол.[16][17]

Сафрол обычно извлекают из коры корня или плодов Сассафрас альбидум[18] (родом из восточной части Северной Америки) в виде масла сассафраса или из Ocotea odorifera,[19] бразильский вид. Сафрол также присутствует в некоторых эфирных маслах и коричневом цвете. камфорное масло, который в небольших количествах присутствует во многих растениях. Сафрол можно найти в анис, мускатный орех, корица, и черный перец. Сафрол можно обнаружить в неразбавленных жидких напитках и фармацевтических препаратах с помощью высокоэффективная жидкостная хроматография.[20]

Приложения

Сафрол является членом группы метилендиоксибензола, многие соединения которой используются в качестве синергистов инсектицидов; например, сафрол используется в качестве прекурсора при синтезе инсектицида. бутоксид пиперонила. Сафрол также используется в качестве прекурсора при синтезе лекарственного средства N-метил-3,4-метилендиоксиамфетамина (МДМА, Экстази). До того как сафрол был запрещен Управлением по контролю за продуктами и лекарствами в 1960 году для использования в пищевых продуктах, он использовался в качестве пищевого ароматизатора из-за его характерного аромата «кондитерской». Его использовали в качестве добавки в корневое пиво, жевательную резинку, зубную пасту, мыло и некоторые фармацевтические препараты.

Сафрол экспонаты антибиотик[21] и антиангиогенный[22] функции.

Синтез

Его можно синтезировать из катехол[23] сначала путем превращения в метилендиоксибензол, который бромирован и соединен с аллилбромид.[24]

Сафрол является универсальным предшественником многих соединений. Примерами являются N-ациларилгидразоны, изостеры,[25] производные арилсульфонамида,[26] кислые производные сульфонилгидразона,[27] производные бензотиазина.[28] и многое другое.

Изосафрол

Изосафрол получают синтетическим путем из сафрола. В природе не встречается. Изосафрол бывает двух видов: транс-изосафрол и цис-изосафрол. Изосафрол используется как прекурсор психоактивного препарата МДМА. Когда сафрол метаболизируется, можно идентифицировать несколько метаболитов. Было показано, что некоторые из этих метаболитов проявляют токсикологические эффекты, такие как 1’-гидроксисафрол и 3’-гидроксисафрол у крыс. Другие метаболиты сафрола, которые были обнаружены в моче крыс и человека, включают 1,2-дигидрокси-4-аллилбензол или 1 (2) -метокси-2 (1) гидрокси-4-аллилбензол.[29]

Метаболизм

Сафрол может подвергаться различным формам метаболизма. Двумя основными путями являются окисление боковой аллильной цепи и окисление метилендиоксигруппы.[30] Окисление боковой цепи аллила опосредуется комплексом цитохрома P450, который превращает сафрол в 1’-гидроксисафрол. Вновь образованный 1’-гидроксисафрол претерпит II фазу метаболизм лекарств реакция с сульфотрансфераза фермент для создания 1’-сульфоксисафрола, который может вызывать Аддукты ДНК.[31] Другой путь окисления боковой цепи аллила может привести к образованию эпоксида сафрола. Пока это обнаружено только у крыс и морских свинок. Образовавшийся эпоксид представляет собой небольшой метаболит из-за медленного образования и дальнейшего метаболизма соединения. Фермент эпоксидгидратазы будет действовать на эпоксид с образованием дигидродиола, который может выделяться с мочой.

Метаболизм сафрола посредством окисления метилендиокси происходит через расщепление метилендиокси группы. В результате образуются два основных метаболита: аллилкатехол и его изомер пропенилкатехол. Эвгенол является второстепенным метаболитом сафрола у людей, мышей и крыс. Неповрежденная аллильная боковая цепь аллилкатехола может быть окислена с образованием 2 ’, 3’-эпоксипропилкатехола. Это может служить субстратом для фермента эпоксидгидратазы и гидратировать 2 ’, 3’-эпоксипропилкатехол до 2’, 3’-дигидроксипропилкатехола. Это новое соединение может быть окислено с образованием пропановой кислоты (PPA),[30] это вещество, которое связано с увеличением окислительного стресса и Глутатион S-трансфераза Мероприятия. PPA также вызывает снижение глутатиона и Глутатион пероксидаза Мероприятия.[32] Эпоксид аллилкатехола может также образовываться в результате расщепления метилендиоксигруппы эпоксида сафрола. Расщепление метилендиоксильного кольца и метаболизм аллильной группы вовлекают печеночные микросомальные оксидазы со смешанными функциями.[30]

Токсичность

Токсикологические исследования показали, что сафрол слабый гепатоканцероген в более высоких дозах у крыс и мышей. Сафрол требует метаболической активации, прежде чем проявлять токсикологические эффекты.[30] Метаболический преобразование аллильная группа в сафроле может производить промежуточные соединения, которые непосредственно способны ковалентно связываться с ДНК и белки. Метаболизм метилендиокси группа в карбен позволяет молекуле образовывать лигандные комплексы с цитохром P450 и P448. Образование этого комплекса приводит к снижению количества доступных свободных цитохром P450. Сафрол также может напрямую связываться с цитохром P450, что приводит к конкурентное торможение. Эти два механизма приводят к снижению смешанной функции оксидаза Мероприятия.

Кроме того, из-за измененных структурных и функциональных свойств цитохром P450, утрата рибосомы которые прикреплены к эндоплазматический ретикулум через цитохром P450 может возникнуть.[29] Таким образом, аллильная группа напрямую способствует мутагенность, а метилендиоксигруппа связана с изменением цитохром P450 системные и эпигенетические аспекты канцерогенности.[29] У крыс сафрол и родственные ему соединения вызывают как доброкачественные, так и злокачественные опухоли после приема через рот. Также наблюдаются изменения в печени через увеличение клеток печени и смерть клетки.

в Соединенные Штаты, когда-то он широко использовался в качестве пищевой добавки в корневое пиво, чай сассафраса и другие товары повседневного спроса, но был запрещен для употребления людьми FDA после того, как исследования в 1960-х годах показали, что сафрол был канцерогенный, вызывая необратимое повреждение печени у крыс[33][34][35]; Проданные там пищевые продукты, якобы содержащие сассафрас вместо экстракта сассафраса, не содержащего сафрола. Сафрол также запрещен к использованию в мыло и духи посредством Международная парфюмерная ассоциация.

Согласно исследованию метаболитов сафрола у крыс и людей в 1977 году, два канцерогенных метаболита сафрола, обнаруженные в моче крыс, 1'-гидроксисафрол и 3'-гидроксиизосафрол, не были обнаружены в моче человека.[36] Европейская комиссия по здравоохранению и защите потребителей считает сафрол генотоксичным и канцерогенным.[37] В природе встречается в различных специях, таких как корица, мускатный орех, и черный перец и травы, такие как Бэзил. В этой роли сафрол, как и многие соединения природного происхождения, может обладать небольшой, но измеримой способностью вызывать рак у грызунов. Несмотря на это, по оценке Национальной лаборатории Лоуренса в Беркли, воздействие на людей было схожим с рисками, возникающими при вдыхании воздуха в помещении или питье воды из муниципальных источников.[38]

Побочные эффекты

Помимо того, что он является гепатоканцерогеном, сафрол проявляет и другие побочные эффекты, так как он вызывает образование гидропероксидов липидов в печени.[39] Сафрол также подавляет защитную функцию нейтрофилы против бактерий. В дополнение к ингибированию защитной функции нейтрофилов было также обнаружено, что сафрол препятствует образованию супероксидов нейтрофилами.[21] Кроме того, оксид сафрола, метаболит сафрола, отрицательно влияет на центральную нервную систему. Оксид сафрола подавляет экспрессию интегрина β4 / SOD, что приводит к апоптозу нервных клеток.[40]

Использование в производстве МДМА

Сафрол указан в Таблице I. предшественник под Конвенция Организации Объединенных Наций о борьбе с незаконным оборотом наркотических средств и психотропных веществ.[41]Благодаря их роли в производстве МДМА, сафрол, изосафрол, и пиперональный являются прекурсорами Категории I в соответствии с Постановлением № 273/2004 Европейского сообщества.[42] В Соединенных Штатах сафрол в настоящее время Список I химический.

Корневая кора американского сассафрас содержит низкий процент летучего масла, которое обычно составляет 75% сафрола.[43] Попытки очистить сафрол из коры сассафраса в массовых количествах, как правило, экономически нецелесообразны из-за низкого выхода и больших усилий. Однако меньшие количества могут быть легко извлечены с помощью паровая дистилляция (примерно 10% сухой коры корня сассафраса по массе или примерно 2% свежей коры).[44] Спрос на сафрол является причиной быстрого и незаконного сбора урожая. Cinnamomum parthenoxylon дерево в Юго-Восточная Азия, в частности Кардамоновые горы в Камбоджа.[45] Однако неясно, какая доля незаконно собранного сафрола идет на производство МДМА, поскольку более 90% мировых поставок сафрола (около 2000 метрических тонн в год) используется для производства пестицидов, ароматизаторов и других химикатов.[46][47] Устойчивый сбор сафрола возможен из листьев и стеблей некоторых растений.[46][47]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Индекс Merck, 11-е издание, 8287
  2. ^ Камдем, Донатиен; Гейдж, Дуглас (2007). «Химический состав эфирного масла из корневой коры Сассафрас альбидум". Planta Medica. 61 (6): 574–5. Дои:10.1055 / с-2006-959379. PMID  8824955.
  3. ^ а б Хики, Майкл Дж. (1948). «Исследование химических составляющих масла бразильского сассафраса». Журнал органической химии. 13 (3): 443–6. Дои:10.1021 / jo01161a020. PMID  18863852.
  4. ^ Камдем, Донатиен; Гейдж, Дуглас (2007). «Химический состав эфирного масла из коры коры Sassafras albidum». Planta Medica. 61 (6): 574–5. Дои:10.1055 / с-2006-959379. PMID  8824955.
  5. ^ История исследований сафрола представлена ​​в: Земмлер, Ф.В. (1907). Die Ätherischen Öle nach ihren chemischen Bestandteilen unter Berücksichtigung der geschichtlichen Entwicklung [Летучие масла в зависимости от их химических компонентов с учетом их исторического развития] (на немецком). т. 4. Лейпциг, Германия: Veit & Co., стр. 139–144.
  6. ^ Сент-Эвр (1844 г.). "Recherches sur l'huile essentielle de sassafras" [Исследования эфирного масла сассафраса]. Annales de Chimie et de Physique. 3-я серия (на французском языке). 12: 107–113.; см. стр. 108.
  7. ^ Grimaux, E; Руотт, Дж. (1869). "Sur l'essence de sassafras" [Об эфирном масле сассафраса]. Comptes Rendus (На французском). 68: 928–930. С п. 928: "Ils sont constitués par une principe oxygéné, la safrol C10ЧАС10О2 … " (Они [то есть фракции эфирного масла, которые являются сафролом] состоят из насыщенного кислородом вещества, сафрола C10ЧАС10О2 … )
  8. ^ (Grimaux & Ruotte, 1869), стр. 929.
  9. ^ Полек, Теодор (1884). "Ueber die chemische конституция Safrols" [О химическом составе сафрола]. Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft. 17 (2): 1940–1944. Дои:10.1002 / cber.18840170278. См. Структурную формулу на стр. 1941 г.
  10. ^ Эйкман, Дж. Ф. (1885). "Sur les Principes constituants de l'Illicium Religiosum (Sieb.) (Shikimi-no-ki en japonais)" [О веществах, входящих в состав Illicium Religiosum (Sieb.) (Shikimi-no-ki по-японски)]. Recueil des Travaux Chimiques des Pays-Bas (На французском). 4 (2): 32–54. Дои:10.1002 / recl.18850040202.; см. стр. 39–40.
  11. ^ Фиттиг, Руд .; Ремсен, Ира (1871). "Untersuchungen über die Construction des Piperins und seiner Spaltungsproducte Piperinsäure und Piperidin" [Исследования состава пиперин и продукты его расщепления пипериновая кислота и пиперидин ]. Annalen der Chemie (на немецком). 159 (2): 129–158. Дои:10.1002 / jlac.18711590202.; см. структурную формулу для Piperonylsäure на п. 155.
  12. ^ (Eijkman, 1885), стр. 40–41.
  13. ^ (Eijkman, 1885), стр. 41–42.
  14. ^ Poleck, Th. (1886). "Ueber die chemische Structur des Safrols" [О химическом строении сафрола]. Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft (на немецком). 19: 1094–1098. Дои:10.1002 / cber.188601901243.
  15. ^ Брюль, Дж. (1888). "Untersuchungen über die Terpene und deren Abkömmlinge" [Исследования терпенов и их производных]. Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft (на немецком). 21: 457–477. Дои:10.1002 / cber.18880210181.; см. стр. 474–477.
  16. ^ Ледгард, Дж. (2010). Руководство Kings Chem, второе издание.
  17. ^ Перкин, Уильям Генри и Трикоюс, Виктор Мартин (1927). «CCXII. - Синтез сафрола и о-сафрола». Журнал химического общества. 0: 1663–1666. Дои:10.1039 / JR9270001663.
  18. ^ Камдем, Донатиен; Гейдж, Дуглас (1995-12-01). «Химический состав эфирного масла из коры коры Sassafras albidum». Planta Medica. 61 (6): 574–575. Дои:10.1055 / с-2006-959379. ISSN  0032-0943. PMID  8824955.
  19. ^ Хики, М. Дж. (1948-05-01). «Исследование химических составляющих масла бразильского сассафраса». Журнал органической химии. 13 (3): 443–446. Дои:10.1021 / jo01161a020. ISSN  0022-3263. PMID  18863852.
  20. ^ Wisneski, Harris H .; Йейтс, Рональд Л .; Дэвис, Генри М. (1983). «Высокоэффективная жидкостная хроматография - флюорометрическое определение сафрола в парфюмерии, одеколоне и туалетной воде». Журнал хроматографии А. 255: 455–461. Дои:10.1016 / с0021-9673 (01) 88300-х.
  21. ^ а б Хунг, Шань-Линь; Чен, Ю-Лин; Чен, Йен-Тин (01.04.2003). «Влияние сафрола на защитные функции нейтрофилов человека». Журнал пародонтологических исследований. 38 (2): 130–134. Дои:10.1034 / j.1600-0765.2003.01652.x. ISSN  0022-3484. PMID  12608906.
  22. ^ Чжао, Цзин; Мяо, Цзюньин; Чжао, Баосян; Чжан, Шанли; Инь, Делинг (2005-06-01). «Оксид сафрола ингибирует ангиогенез, вызывая апоптоз». Сосудистая фармакология. 43 (1): 69–74. Дои:10.1016 / j.vph.2005.04.004. ISSN  1537-1891. PMID  15936989.
  23. ^ Перкин, Уильям Генри; Трикоюс, Виктор Мартин (1927-01-01). «CCXII. - Синтез сафрола и о-сафрола». J. Chem. Soc. 0: 1663–1666. Дои:10.1039 / младший 9270001663. ISSN  0368-1769.
  24. ^ «Синтез сафрола - [www.rhodium.ws]». erowid.org. Получено 2017-04-27.
  25. ^ Lima, P.C .; Lima, L.M .; да Силва, К. С .; Léda, P.H .; де Миранда, А. Л .; Fraga, C.A .; Баррейро, Э. Дж. (1 февраля 2000 г.). «Синтез и анальгетическая активность новых N-ациларилгидразонов и изостеров, полученных из природного сафрола». Европейский журнал медицинской химии. 35 (2): 187–203. Дои:10.1016 / s0223-5234 (00) 00120-3. ISSN  0223-5234. PMID  10758281.
  26. ^ Lages, A. S .; Silva, K. C .; Miranda, A. L .; Fraga, C.A .; Баррейро, Э. Дж. (20 января 1998 г.). «Синтез и фармакологическая оценка новых аналогов флосулида, синтезированных из природного сафрола». Письма по биоорганической и медицинской химии. 8 (2): 183–188. Дои:10.1016 / s0960-894x (97) 10216-5. ISSN  0960-894X. PMID  9871651.
  27. ^ Lima, L.M .; Amarante, E.G .; Miranda, A.L.P .; Fraga, C.A.M .; Баррейро, Э.Дж. (1999). «Синтез и антиноцицептивный профиль новых кислых производных сульфонилгидразона из природного сафрола». Фармация и фармакологические коммуникации. 5 (12): 673–678. Дои:10.1211/146080899128734370.
  28. ^ Fraga, Carlos A.M .; Баррейро, Элиэзер Дж. (1992-10-01). «Синтез нового производного бензотиазина, родственного оксикаму, синтезированного из природного сафрола». Журнал гетероциклической химии. 29 (6): 1667–1669. Дои:10.1002 / jhet.5570290652. ISSN  1943-5193.
  29. ^ а б c Иоаннидес, С .; Delaforge, M .; Парк, Д. В. (1981-10-01). «Сафрол: его метаболизм, канцерогенность и взаимодействие с цитохромом Р-450». Пищевая и косметическая токсикология. 19 (5): 657–666. Дои:10.1016/0015-6264(81)90518-6. ISSN  0015-6264. PMID  7030889.
  30. ^ а б c d Sekizawa, J .; Шибамото, Т. (1982-04-01). «Генотоксичность химических веществ, связанных с сафролом, в микробных тест-системах». Мутационные исследования. 101 (2): 127–140. Дои:10.1016/0165-1218(82)90003-9. ISSN  0027-5107. PMID  6808388.
  31. ^ Jeurissen, Suzanne M. F .; Bogaards, Jan J. P .; Awad, Hanem M .; Boersma, Marelle G .; Бренд, Уолтер; Fiamegos, Yiannis C .; ван Бик, Терис А .; Алинк, Геррит М .; Судхёльтер, Эрнст Дж. Р. (01.09.2004). «Специфичность фермента цитохрома p450 человека для биоактивации сафрола до ближайшего канцерогена 1'-гидроксисафрола». Химические исследования в токсикологии. 17 (9): 1245–1250. Дои:10.1021 / tx040001v. ISSN  0893-228X. PMID  15377158.
  32. ^ MacFabe, Derrick F .; Каин, Дональд П .; Родригес-Капоте, Карина; Франклин, Эндрю Э .; Хоффман, Дженнифер Е .; Бун, Фрэнсис; Тейлор, А. Рой; Кавальерс, Мартин; Оссенкопп, Клаус-Петер (10 января 2007 г.). «Нейробиологические эффекты внутрижелудочковой пропионовой кислоты у крыс: возможная роль короткоцепочечных жирных кислот на патогенез и характеристики расстройств аутистического спектра». Поведенческие исследования мозга. Модели на животных для аутизма. 176 (1): 149–169. Дои:10.1016 / j.bbr.2006.07.025. PMID  16950524. S2CID  3054752.
  33. ^ О'МАТУНА, ДОНАЛ. Это работает? Можно ли использовать сассафрас в качестве общего тонизирующего средства?, Irish Times, 10 августа 2010 г.
  34. ^ Hagan, Ernest C .; Дженнер, Пол М .; Jones, Wm.I .; Фитцхью, О. Гарт; Long, Eleanor L .; Brouwer, J.G .; Уэбб, Уиллис К. (1965). «Токсические свойства соединений, относящихся к сафролу». Токсикология и прикладная фармакология. 7 (1): 18–24. Дои:10.1016 / 0041-008x (65) 90069-4. PMID  14259070.
  35. ^ Лю, T.Y; Chen, C.C; Chen, C.L; Чи, C.W (1999). «Сафрол-индуцированное окислительное повреждение печени крыс Sprague-Dawley». Пищевая и химическая токсикология. 37 (7): 697–702. Дои:10.1016 / S0278-6915 (99) 00055-1. PMID  10496370.
  36. ^ Бенедетти, М; Мальное, А; Бройле, А (1977). «Поглощение, метаболизм и выведение сафрола у крыс и человека». Токсикология. 7 (1): 69–83. Дои:10.1016 / 0300-483X (77) 90039-7. PMID  14422.
  37. ^ Заключение Научного комитета по пищевым продуктам о безопасности присутствия сафрола (1-аллил-3,4-метилендиоксибензола) в ароматизаторах и других пищевых ингредиентах с ароматизирующими свойствами
  38. ^ "Рейтинг возможных опасностей рака по индексу HERP" (PDF). Получено 2013-10-22.
  39. ^ Liu, T. Y; Chen, C.C; Chen, C.L; Чи, C.W (1999-07-01). «Сафрол-индуцированное окислительное повреждение в печени крыс Sprague-Dawley». Пищевая и химическая токсикология. 37 (7): 697–702. Дои:10.1016 / S0278-6915 (99) 00055-1. PMID  10496370.
  40. ^ Су, Ле; Чжао, Баосян; Lv, Xin; Ван, Нан; Чжао, Цзин; Чжан, Шан Ли; Мяо, Цзюнь Инь (20 февраля 2007 г.). «Оксид сафрола вызывает апоптоз нейронов за счет ингибирования активности интегрина β4 / SOD и повышения активности ROS / NADPH оксидазы». Науки о жизни. 80 (11): 999–1006. Дои:10.1016 / j.lfs.2006.11.041. PMID  17188719.
  41. ^ Международный комитет по контролю над наркотиками В архиве 2008-02-27 на Wayback Machine
  42. ^ «Регламент (ЕС) № 273/2004 Европейского парламента и Совета от 11 февраля 2004 г. о прекурсорах наркотиков».
  43. ^ Индекс Merck, 13-е издание, Merck & Co, Inc, Уайтхорс Стейшн, Нью-Джерси, авторское право 2001.
  44. ^ Ледгард, Джаред (2010). Руководство Kings Chem (2-е изд.). УВКЧЕМ, ООО с. 206. ISBN  9780578058658. Получено 6 сентября 2014.
  45. ^ Кэмпбелл, Сэм (30 августа 2009 г.). «Деревья Камбоджи, собранные для производства экстази, срубают одно за другим». GlobalPost. Получено 2 сентября 2009.
  46. ^ а б Бликман, Том (3 февраля 2009 г.). «Сбор деревьев для производства наркотика экстази». Иравади.
  47. ^ а б Rocha, Sérgio F.R .; Мин, Лин Чау (1999). "Piper hispidinervum: устойчивый источник сафрола". В Янике, Джулс (ред.). Перспективы новых культур и новых видов использования. Александрия, Вирджиния: ASHS Press. С. 479–81. ISBN  978-0-9615027-0-6.

внешняя ссылка