Колит, индуцированный ингибиторами контрольных точек - Checkpoint inhibitor induced colitis

Колит, вызванный ингибиторами контрольных точек
СпециальностьГастроэнтерология
СимптомыДиарея, боль в животе, ректальное кровотечение
ОсложненияПерфорация, токсичный мегаколон
Обычное начало~ 6-7 недель после запуска ингибитор контрольной точки[1]
ПричиныЛечение рака иммунотерапией
Факторы рискаКавказский, использование НПВП, лечение анти-CTLA4, меланома, история колита, индуцированного ингибиторами контрольной точки, Faecalibacterium в фекальной микробиоте
Диагностический методКолоноскопия, анализы кала на инфекции
Дифференциальная диагностикаИнфекционный колит, метастазы в ЖКТ (редко)
ПрофилактикаНикто
УходКортикостероиды, инфликсимаб, ведолизумаб
ПрогнозСвязано с улучшением общей выживаемости
Частота0,7 - 1,6% (анти-PD1)
5,7 - 9,1% (анти-CTLA-4)
13,6% (комбинированная терапия)

Колит, вызванный ингибиторами контрольных точек воспалительное заболевание, поражающее толстую кишку (колит ), что вызвано раком иммунотерапия (терапия ингибиторами контрольных точек ). Симптомы обычно состоят из понос, боль в животе и ректальное кровотечение. Реже, тошнота и рвота может произойти, что может указывать на настоящее гастроэнтерит. Степень тяжести диареи и колита оценивается в зависимости от частоты испражнений и симптомов колита соответственно.

Золотым стандартом диагностики колита, вызванного ингибиторами контрольных точек, является колоноскопия с оценкой терминальная подвздошная кишка. Однако в большинстве случаев гибкая ректороманоскопия достаточно. Инфекцию следует исключить с помощью исследований кала, в том числе: Clostridioides difficile, бактериальная культура, яйца и паразиты. Симптомы боли в верхней части живота, тошноты или рвоты требуют обследования: верхняя эндоскопия.

Лечение колита, вызванного ингибиторами иммунных контрольных точек, основано на степени тяжести, которая определяется степенью диареи и колита. Легкие случаи можно лечить с помощью временного прекращения терапии ингибиторами иммунных контрольных точек, изменения диеты (с низким содержанием остатков) и / или лоперамид. В более тяжелых случаях требуется подавление иммунитета с помощью кортикостероидная терапия. Если стероиды неэффективны, инфликсимаб можно рассмотреть. Если колит не улучшается с помощью инфликсимаба, тогда ведолизумаб может быть эффективным.

Эпидемиология

Распространенность колита, вызванного ингибиторами контрольных точек, варьируется в зависимости от режима иммунотерапии. Заболеваемость 0,7 - 1,6% для анти-белок запрограммированной гибели клеток 1 (PD1) агенты, 5,7 - 9,1% для анти-цитотоксический белок, ассоциированный с Т-лимфоцитами 4 (CTLA-4) и около 13,6% для комбинированной терапии.[2] Риск, связанный с ипилимумаб является дозозависимый, так что более высокие дозы связаны с более высокими показателями колита.[3] Однако другие агенты (ниволумаб и пембролизумаб ) не связаны с дозозависимым влиянием на риск иммуноопосредованного колита.[3]

Факторы риска иммуноопосредованного колита включают: Кавказская раса, лечение схемой на основе анти-CTLA4, меланома как тип рака,[4] нестероидный противовоспалительный препарат (НПВП) использование,[5] и предшествующий анамнез колита, индуцированного ингибитором контрольной точки.

Патофизиология

Контрольные точки иммунитета важны для нормального развития Регуляторные Т-клетки (Tregs) в кишечнике. У мышей с удаленным геном CTLA-4 (например, с нокаутом CTLA-4) развивается тяжелое аутоиммунное заболевание с диффузной инфильтрацией Т-клеток во многих органах и фатальным энтероколитом.[2]

Колит, вызванный ингибиторами иммунных контрольных точек, обычно характеризуется диффузным воспалением слизистой оболочки или фокальным активным колитом с пятнистыми абсцессами крипт.[6] Общие признаки острого колита включают: интраэпителиальные нейтрофильные инфильтраты, абсцессы крипт и увеличение количества апоптотических клеток внутри крипт. Однако гистологический вид варьируется, и в некоторых случаях наблюдаются признаки хронического воспаления, включая интраэпителиальные лимфоциты или базальные лимфоциты и искажение архитектуры крипт.[6] Гистологическое воспаление может возникнуть уже через 1-2 недели после терапии ингибиторами иммунных контрольных точек, задолго до появления симптомов.[6]

Колит, индуцированный анти-PD-1, может приводить к большему воспалению CD8 + Т-клеток, тогда как колит, индуцированный анти-CTLA4, может включать больше инфильтрации CD4 + Т-клеток и более высокие уровни воспалительной молекулы в слизистой оболочке. TNF альфа.

Среди людей, получавших ингибиторы иммунных контрольных точек, люди с Faecalibacterium род и другие Фирмикуты присутствующие в кишечной флоре, имеют более длительную выживаемость без прогрессирования и общую выживаемость. Кроме того, более высокая частота колита, вызванного ингибиторами контрольных точек, связана с присутствием Faecalibacterium в фекальной микробиоте.[7]

Признаки и симптомы

Наиболее частым симптомом является диарея, которая возникает в 92 процентах случаев, за ней следует боль в животе (82%) и ректальное кровотечение (64%).[2] Около 46% случаев связаны с лихорадкой, а в 36% - тошнотой и рвотой.[2] Реже могут присутствовать тошнота и рвота. Сообщалось о потере веса.[1] Начало диареи обычно происходит примерно через 6-7 недель после начала терапии ингибиторами иммунных контрольных точек.[1]

Оценка колита и диареи

Степень диареи оценивается в зависимости от степени тяжести от 1 до 5. Диарея 1 степени определяется увеличением количества стула ниже четырех в день (по сравнению с исходным уровнем). Диарея 2 степени определяется учащением испражнений на 4–6 в день. Диарея 3 степени определяется учащением испражнений на 7 или более в день. Диарея 4-й степени приводит к опасным для жизни последствиям, таким как шок, тогда как 5-я степень приводит к смерти.

Степень колита также классифицируется в зависимости от степени тяжести от 1 до 5. Колит 1 степени не вызывает никаких симптомов, а колит 2 степени приводит к болям в животе, появлению слизи и крови в стуле. Колит 3 степени определяется сильной болью, перитонеальные признаки и кишечная непроходимость. Колит 4 степени характеризуется опасными для жизни последствиями, включая перфорацию, ишемию, некроз, кровотечение или токсический мегаколон. Колит 5 степени приводит к смерти.

Диагностика

Колоноскопия с оценкой терминальная подвздошная кишка является золотым стандартом в диагностике колита, вызванного ингибиторами контрольных точек.[6][2] Однако в большинстве случаев ограниченная оценка дистального отдела толстой кишки с гибкая ректороманоскопия достаточно.[6][2] Эндоскопические данные могут включать потерю сосудистого рисунка, эритему, отек, эрозии, язвы, экссудаты, зернистость и кровотечение.[1] Биопсию следует брать даже в том случае, если результаты эндоскопии в норме, поскольку воспаление может быть не сразу очевидным и его можно увидеть только при гистологическом исследовании (микроскопический колит ).[6]

Симптомы тошноты, рвоты и боли в эпигастрии могут указывать на поражение верхних отделов желудочно-кишечного тракта. Если присутствует, оценка с верхняя эндоскопия гарантируется.[6]

Нет никаких тестов стула или анализов крови, специфичных для колита, вызванного ингибиторами контрольных точек.[1] Однако диагностическая оценка должна включать исключение инфекционных причин диареи и колита.[6] Исследования стула должны включать: Токсин Clostridioides difficile, бактериальная культура, яйца и паразиты. Тестирование на ЦМВ инфекция следует считать.[6] Фекальный кальпротектин может быть полезным, он очень чувствителен и специфичен для воспаления кишечника.[6] Повышение уровня кальпротектина в кале коррелирует со степенью воспаления кишечника.[2]

Компьютерная томография (КТ) изображение может показать признаки колита, хотя чувствительность относительно низкая (50%).[1] Свободный воздух в брюшине указывает на перфорацию кишечника.[1] Для исключения токсического мегаколона или перфорации может потребоваться визуализация брюшной полости.[1]

Хотя это и происходит редко, метастазы в желудочно-кишечный тракт (редко) следует рассматривать как причину симптомов.[6]

Уход

Лечение варьируется в зависимости от тяжести заболевания. При легкой форме заболевания может быть достаточно поддерживающей терапии, включая лоперамид и диета с низким содержанием остатков или мягкая диета. При более тяжелом заболевании прием ингибитора иммунных контрольных точек следует прекратить. Кортикостероид терапия используется для уменьшения воспаления в дозе примерно преднизон 1–2 мг на кг массы тела в день. В случаях, которые не отвечают на терапию кортикостероидами, инфликсимаб может быть использовано. В случаях, когда инфликсимаб не реагирует или когда инфликсимаб противопоказан, ведолизумаб может быть использовано.[5] В целом частота ответа на лечение составляет 59% для кортикостероидов, 81% для инфликсимаба и 85% для ведолизумаба.[8]

Операция с резекцией толстой кишки (колэктомия ) необходимо в некоторых случаях,[9] особенно при серьезных осложнениях, таких как перфорация[1] или токсичный мегаколон.

Калпротектин, тест стула и маркер воспаления, может использоваться для отслеживания улучшения при колите.[5]

Осложнения

Колит высокой степени может привести к тяжелым осложнениям, включая перфорацию, токсический мегаколон и смерть. Из-за колита может возникнуть кровотечение. Лечение кортикостероидами может привести к инфекционным осложнениям, в том числе: инфекция мочеиспускательного канала, C. difficile инфекция, и пневмония.[4]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж грамм час я Тиан, Y; Abu-Sbeih, H; Ван, Y (2018). «Колит, индуцированный ингибиторами контрольных точек иммунной системы». Достижения экспериментальной медицины и биологии. 995: 151–157. Дои:10.1007/978-3-030-02505-2_7. ISBN  978-3-030-02504-5. PMID  30539510.
  2. ^ а б c d е ж грамм Беллагуарда, Эмануэль; Ханауэр, Стивен (февраль 2020 г.). «Колит, индуцированный ингибиторами контрольных точек». Американский журнал гастроэнтерологии. 115 (2): 202–210. Дои:10.14309 / ajg.0000000000000497. PMID  31922959.
  3. ^ а б Кумар, В; Чаудхари, N; Гарг, М; Floudas, CS; Soni, P; Чандра, AB (2017). «Текущая диагностика и лечение иммунных побочных эффектов (irAE), вызванных терапией ингибиторами иммунных контрольных точек». Границы фармакологии. 8: 49. Дои:10.3389 / fphar.2017.00049. ЧВК  5296331. PMID  28228726.
  4. ^ а б Ван, Инхун; Абу-Сбейх, Хамза; Мао, Эмили; Али, Номан; Али, Фейсал Шаукат; Цяо, Вэй; Лам, Филипп; Раджу, Готтумукала; Шаттлсуорт, Глэдис; Stroehlein, Джон; Диаб, Ади (11 мая 2018 г.). «Диарея и колит, вызванные ингибиторами иммунных контрольных точек у пациентов с запущенными злокачественными новообразованиями: ретроспективный обзор в MD Anderson». Журнал иммунотерапии рака. 6 (1): 37. Дои:10.1186 / s40425-018-0346-6. ЧВК  5946546. PMID  29747688.
  5. ^ а б c Брамер, Джули Р ​​.; Лаккетти, Кристина; Шнайдер, Брайан Дж .; Аткинс, Майкл Б .; Brassil, Kelly J .; Катерино, Джеффри М .; Чау, Ян; Ernstoff, Marc S .; Гарднер, Дженнифер М .; Ginex, Памела; Халлмейер, Сигрун; Холтер Чакрабарти, Дженнифер; Leighl, Наташа Б .; Mammen, Jennifer S .; Макдермотт, Дэвид Ф .; Наинг, Аунг; Nastoupil, Loretta J .; Филлипс, Таньяника; Портер, Лаура Д .; Пузанов, Игорь; Райхнер, Кристина А .; Santomasso, Bianca D .; Сейгель, Кэрол; Спира, Александр; Суарес-Алмазор, Мария Э .; Ван, Инхун; Вебер, Джеффри С .; Wolchok, Jedd D .; Томпсон, Джон А. (10 июня 2018 г.). «Управление иммунными побочными эффектами у пациентов, получавших терапию ингибиторами иммунных контрольных точек: Руководство по клинической практике Американского общества клинической онкологии». Журнал клинической онкологии. 36 (17): 1714–1768. Дои:10.1200 / JCO.2017.77.6385. ЧВК  6481621. PMID  29442540.
  6. ^ а б c d е ж грамм час я j k Сом, Анируддх; Мандалия, Рохан; Алсаади, Дана; Фаршидпур, Махам; Чарабаты, Алина; Малхотра, Нидхи; Маттар, Марк К. (26 февраля 2019 г.). «Колит, вызванный ингибиторами иммунных контрольных точек: всесторонний обзор». Всемирный журнал клинических случаев. 7 (4): 405–418. Дои:10.12998 / wjcc.v7.i4.405. ЧВК  6397821. PMID  30842952.
  7. ^ Чапут, Н .; Lepage, P .; Coutzac, C .; Soularue, E .; Le Roux, K .; Monot, C .; Boselli, L .; Routier, E .; Cassard, L .; Коллинз, М .; Vaysse, T .; Marthey, L .; Eggermont, A .; Asvatourian, V .; Lanoy, E .; Mateus, C .; Роберт, С .; Карбоннель, Ф. (июнь 2017 г.). «Исходная микробиота кишечника позволяет прогнозировать клинический ответ и колит у пациентов с метастатической меланомой, получавших ипилимумаб». Анналы онкологии. 28 (6): 1368–1379. Дои:10.1093 / annonc / mdx108. PMID  28368458.
  8. ^ Ибрагейм, Хаджир (2020). «Систематический обзор с метаанализом: эффективность противовоспалительной терапии энтероколита, вызванного ингибиторами иммунных контрольных точек». Пищевая фармакология и терапия. Дои:10.1111 / apt.15998 (неактивно 2020-10-25). PMID  32920854.CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на октябрь 2020 г. (связь)
  9. ^ Испания, L; Diem, S; Ларкин, Дж (март 2016 г.). «Управление токсичностью ингибиторов иммунных контрольных точек». Отзывы о лечении рака. 44: 51–60. Дои:10.1016 / j.ctrv.2016.02.001. PMID  26874776.