ПКМ2 - PKM2
Изоферменты пируваткиназы M1 / M2 (ПКМ1 / М2), также известный как мышечный изофермент пируваткиназы (ПКМ), пируваткиназа типа K, цитозольный белок, связывающий гормон щитовидной железы (CTHBP), белок, связывающий гормон щитовидной железы 1 (THBP1) или опа-взаимодействующий белок 3 (OIP3), является фермент что у людей кодируется ПКМ2 ген.[5][6][7][8]
ПКМ2 - это изофермент из гликолитический фермент пируваткиназа. В зависимости от различных метаболических функций тканей экспрессируются разные изоферменты пируваткиназы. PKM2 экспрессируется в некоторых дифференцированных тканях, таких как легкое, толстый ткань, сетчатка, и островки поджелудочной железы, а также во всех ячейках с высоким показателем синтез нуклеиновой кислоты, такие как нормальные пролиферирующие клетки, эмбриональные клетки, и особенно опухоль клетки.[9][10][11][12][13][14][15]
Структура
Два изофермента кодируются ПКМ ген: PKM1 и PKM2. М-ген состоит из 12 экзоны и 11 интроны. ПКМ1 и ПКМ2 разные сращивание продукты M-гена (экзон 9 для PKM1 и экзон 10 для PKM2) и отличаются только 23 аминокислотами в пределах 56-аминокислотного участка (а.о. 378-434) на их карбоксильный конец.[16][17]
Функция
Пируваткиназа катализирует последний шаг в гликолиз, дефосфорилирование из фосфоенолпируват к пируват, и отвечает за чистую АТФ производство в гликолитической последовательности. В отличие от митохондриальный дыхание, регенерация энергии пируваткиназой не зависит от поступления кислорода и позволяет выживать органам под воздействием гипоксический состояния, часто встречающиеся при солидных опухолях.[18]
Участие этого фермента в различных пути, белок-белковые взаимодействия, и ядерный транспорт предполагает его способность выполнять множественные негликолитические функции с различными значениями, хотя многомерная роль этого белка еще не полностью исследована. Однако функциональная роль в ангиогенез так называемый процесс образования кровеносных сосудов путем взаимодействия и регуляции Jmjd8 был показан.[19][20]
Локализация
Ткань
Изофермент PKM1 экспрессируется в органах, которые сильно зависят от высокой скорости регенерации энергии, таких как мышца и мозг.[21][22][23]
Сотовый
PKM2 представляет собой фермент пируваткиназу M2 (PKM2) и коактиватор транскрипцииSTAT1 отвечает за индукцию белка PDL-1 экспрессия и ее регуляция в опухолевых и иммунных клетках.[24] В производстве лактата требуется повышенная регуляция PKM2, что приводит к его вкладу в воспалительную реакцию, повреждение органов и смерть от сепсиса. [25][26][27] Как следствие, удаление PKM2 в миелоидных клетках, введение анти-PD-L1 или добавление рекомбинантного интерлейкина -1 (ИЛ-7) облегчает микробный клиренс, ингибирует апоптоз Т-клеток, уменьшает полиорганную дисфункцию и снижает смерть от сепсиса у Bmal1-дефицитные мыши.[28]
Субклеточный
ПКМ2 - это цитозольный фермент, связанный с другими гликолитическими ферментами, т.е. гексокиназа, глицеральдегид 3-P дегидрогеназа, фосфоглицераткиназа, фосфоглицеромутаза, энолаза, и лактатдегидрогеназа в составе так называемого комплекса гликолитических ферментов.[23][29][30][31]
Однако PKM2 содержит индуцибельный сигнал ядерной локализации в его C-концевом домене. Роль PKM2 в ядро является сложным, поскольку способствует пролиферации, но такжеапоптотический стимулы были описаны. С одной стороны, было обнаружено, что ядерная PKM2 участвует в фосфорилировании гистон 1 путем прямого переноса фосфата от PEP к гистону 1. С другой стороны, ядерная транслокация PKM2, индуцированная соматостатин аналог, H2О2, или УФ-свет был связан с каспаза -независимая запрограммированная гибель клеток.[32][33][34]
Клиническое значение
Бифункциональная роль в опухолях
PKM2 экспрессируется в большинстве опухолей человека.[11][14][15] Первоначально переключение с экспрессии PKM1 на PKM2 во время туморогенез обсуждалось.[35] Эти выводы, однако, были результатом неправильного толкования вестерн-блоты которые использовали мышечную мышцу, экспрессирующую PKM1, в качестве единственной нераковой ткани. В клинических образцах рака можно было подтвердить только повышающую регуляцию PKM2, но не специфичность рака.[36]
В отличие от близко гомологичного PKM1, который всегда встречается в высокоактивных тетрамерный форма и которая не аллостерически регулируется, PKM2 может существовать в тетрамерной форме, но также и в димерный форма. В тетрамерная форма ПКМ2 имеет высокое сродство к своему субстрату фосфоенолпирувату (PEP) и очень активен при физиологических концентрациях PEP. Когда PKM2 находится в основном в высокоактивной тетрамерной форме, что имеет место в дифференцированных тканях и большинстве нормальных пролиферирующих клеток, глюкоза превращается в пируват под действием энергии. Между тем димерная форма ПКМ2 характеризуется низким сродством к субстрату PEP и почти неактивен при физиологических концентрациях PEP. Когда PKM2 находится в основном в менее активной димерной форме, что имеет место в опухолевых клетках, все гликолитические промежуточные соединения выше пируваткиназы накапливаются и направляются в синтетические процессы, которые ответвляются от гликолитических промежуточных продуктов, таких как нуклеиновые кислоты, фосфолипиды и амино. кислотный синтез.[21][22][23] Нуклеиновые кислоты, фосфолипиды, и аминокислоты являются важными клеточными строительными блоками, в которых очень нуждаются сильно пролиферирующие клетки, такие как опухолевые клетки.
Из-за ключевого положения пируваткиназы в гликолизе, соотношение тетрамер: димер PKM2 определяет, будут ли атомы углерода глюкозы превращаться в пируват и лактат при производстве энергии (тетрамерная форма) или направляться в синтетические процессы (димерная форма).[21][22][23]
В опухолевых клетках PKM2 находится в основном в димерной форме и поэтому получил название Опухоль М2-ПК. Количественное определение опухоли M2-PK в плазме и кале является инструментом для раннего обнаружения опухолей и последующих исследований во время терапии. Димеризация PKM2 в опухолевых клетках индуцируется прямым взаимодействием PKM2 с различными онкопротеины (pp60v-src, HPV-16 E7 и A-Raf).[29][30][37][38][39] Физиологическая функция взаимодействия между PKM2 и HERC1, а также между PKM2 и PKCdelta неизвестна).[40][41] Из-за важной роли PKM2 в аэробном гликолизе (эффект Варбурга), который является доминирующим метаболическим путем, используемым раковыми клетками.[42] Его преодоление на этом пути в макрофагах может привести к лучшему результату экспериментального сепсиса.[43][44][45] Таким образом, PKM2 является регулятором LPS- и опухолевых процессов. PD-L1 выражение на макрофаги и дендритные клетки а также опухолевые клетки.[42]
Однако соотношение тетрамер: димер PKM2 не является стационарным. Высокий уровень гликолитического промежуточного продукта фруктозо-1,6-бисфосфат индуцируют повторную ассоциацию димерной формы PKM2 с тетрамерной формой. Как следствие, глюкоза превращается в пируват и лактат с выработкой энергии до тех пор, пока уровни 1,6-бисфосфата фруктозы не упадут ниже критического значения, чтобы позволить диссоциацию до димерной формы. Это положение называется система метаболического бюджета.[22][23][46] Еще один активатор PKM2 - аминокислота серин.[22] Гормон щитовидной железы 3,3´, 5-трийоди-L-тигронин (Т3 ) привязывается к мономерный форма PKM2 и предотвращает ее ассоциацию с тетрамерной формой.[47]
В опухолевых клетках повышенная скорость производства лактата в присутствии кислорода называется Эффект варбурга. Генетические манипуляции с раковыми клетками таким образом, чтобы они производили взрослую PKM1 вместо PKM2, обращают эффект Варбурга и снижают скорость роста этих модифицированных раковых клеток.[35] Соответственно, котрансфекция клеток NIH 3T3 с помощью gag-A-Raf и мутанта PKM2 с мертвой киназой уменьшала количество колоний, тогда как котрансфекция gag-A-Raf и дикого типа ПКМ2 привел к удвоению формирования фокуса.[48]
Было обнаружено, что димерная форма PKM2 проявляет активность протеинкиназы в опухолевых клетках. Он способен связываться с гистоном H3 хроматина и фосфорилировать его в раковых клетках, тем самым играя роль в регуляции экспрессии генов.[49] Эта модификация гистона H3 и связанное с этим участие в регуляции экспрессии генов могут быть причиной пролиферации опухолевых клеток.[49]
Активность пируваткиназы PKM2 может быть усилена SAICAR (сукциниламиноимидазолкарбоксамид рибозо-5'-фосфат), промежуточным звеном в биосинтезе пуринов. В раковых клетках голодание по глюкозе приводит к повышению уровней SAICAR и последующей стимуляции активности пируваткиназы PKM2. Это позволяет завершить гликолитический путь производства пирувата и, следовательно, выжить в условиях депривации глюкозы.[50] Кроме того, избыток SAICAR может изменять абсорбцию глюкозы и производство лактата в раковых клетках.[50] Однако было показано, что связывание SAICAR также в достаточной степени стимулирует протеинкиназную активность PKM2 в опухолевых клетках.[51] В свою очередь, комплекс SAICAR-PKM2 потенциально может фосфорилировать ряд других протеинкиназ, используя PEP в качестве донора фосфата. Многие из этих белков способствуют регуляции пролиферации раковых клеток. В частности, PKM2 может быть компонентом передачи сигналов митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK), которая связана с повышенной пролиферацией клеток при неправильном функционировании. Это обеспечивает потенциальную связь между активированным SAICAR PKM2 и ростом раковых клеток.[51]
Естественные мутации и канцерогенез
Два миссенс-мутации, H391Y и K422R PKM2 были обнаружены в клетках из Синдром Блума пациенты, склонные к развитию рака. Результаты показывают, что, несмотря на наличие мутаций в межсубъединичном контактном домене, мутантные белки K422R и H391Y сохранили свою гомотетрамерную структуру, аналогичную белку дикого типа, но показали потерю активности на 75 и 20% соответственно. H391Y показал 6-кратное увеличение сродства к своему субстрату фосфоенолпирувату и вел себя как неаллостерический белок с нарушенным кооперативным связыванием. Однако у K422R сродство к фосфоенолпирувату значительно потеряно. В отличие от K422R, H391Y показал повышенную термическую стабильность, стабильность в диапазоне pH значений, меньший эффект аллостерического ингибитора Phe и устойчивость к структурным изменениям при связывании активатора (фруктозо-1,6-бисфосфат) и ингибитора (Phe). Оба мутанта показали небольшой сдвиг оптимума pH с 7,4 до 7,0.[52] Совместная экспрессия гомотетрамерного PKM2 дикого типа и мутанта PKM2 в клеточной среде, приводящая к взаимодействию между ними на уровне мономера, была дополнительно подтверждена экспериментами in vitro. Перекрестное мономерное взаимодействие значительно изменяет олигомерное состояние PKM2, способствуя димеризации и гетеротетрамеризации. Исследование in silico предоставило дополнительную поддержку, показав, что гетероолигомеризация является энергетически выгодной. Гетероолигомерные популяции PKM2 показали измененную активность и сродство, а их экспрессия привела к увеличению скорости роста Escherichia coli, а также клеток млекопитающих, наряду с увеличением скорости роста полиплоидия. Эти особенности, как известно, необходимы для прогрессирования опухоли.[53]
Кроме того, клетки, стабильно экспрессирующие экзогенный дикий или мутантный PKM2 (K422R или H391Y) или совместно экспрессирующие как дикий, так и мутантный (PKM2-K422R или PKM2-H391Y), оценивали на метаболизм рака и канцерогенный потенциал. Клетки, коэкспрессирующие PKM2 и мутантные (K422R или H391Y), показали значительно агрессивный метаболизм рака по сравнению с клетками, экспрессирующими либо дикую, либо мутантную PKM2 независимо. Аналогичная тенденция наблюдалась в отношении окислительной выносливости, канцерогенного потенциала, клеточной пролиферации и роста опухолей. Эти наблюдения указывают на преобладающий негативный характер этих мутаций. Примечательно, что коэкспрессирующие клетки PKM2-H391Y показали максимальное влияние на все изученные параметры. Такое доминирующее негативное нарушение функции PKM2 в развитии опухоли неизвестно; также впервые свидетельствует о возможной предрасположенности пациентов с BS с нарушенной активностью PKM2 к раку и о важности изучения генетических вариаций PKM2 в будущем для понимания их значимости при раке в целом.[54]
Нормативные схемы
Для раковых клеток характерно перепрограммирование энергетического обмена. За последнее десятилетие понимание метаболических изменений, которые происходят при раке, резко возросло, и существует большой интерес к нацеливанию на метаболизм для лечения рака. PKM2 играет ключевую роль в модуляции метаболизма глюкозы для поддержки пролиферации клеток. PKM2, как и другие изоформы PK, катализирует последний этап выработки энергии в гликолизе, но уникален по своей способности регулироваться. PKM2 регулируется на нескольких клеточных уровнях, включая экспрессию генов, альтернативный сплайсинг и посттрансляционная модификация. Кроме того, PKM2 регулируется ключевыми промежуточными продуктами метаболизма и взаимодействует с более чем двадцатью различными белками. Следовательно, этот изофермент является важным регулятором гликолиза и дополнительными функциями в других новых ролях, которые недавно появились. Последние данные показывают, что вмешательство в сложную регуляторную сеть PKM2 имеет серьезные последствия для пролиферации опухолевых клеток, указывая на потенциал этого фермента в качестве мишени для терапии опухолей.[55]
Бактериальный патогенез
С дрожжевой двугибридный В системе установлено, что гонококковые белки Opa взаимодействуют с PKM2. Результаты показывают, что прямое молекулярное взаимодействие с метаболическим ферментом хозяина PKM2 необходимо для приобретения пирувата, а также для роста и выживания гонококков.[56]
Интерактивная карта проезда
Нажмите на гены, белки и метаболиты ниже, чтобы ссылки на соответствующие статьи.[§ 1]
- ^ Интерактивную карту путей можно редактировать на WikiPathways: «ГликолизГлюконеогенез_WP534».
Смотрите также
Рекомендации
- ^ а б c ГРЧ38: Ансамбль выпуск 89: ENSG00000067225 - Ансамбль, Май 2017
- ^ а б c GRCm38: выпуск Ensembl 89: ENSMUSG00000032294 - Ансамбль, Май 2017
- ^ "Справочник человека по PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ "Ссылка на Mouse PubMed:". Национальный центр биотехнологической информации, Национальная медицинская библиотека США.
- ^ Китагава С., Обата Т., Хасумура С., Пастан I, Ченг С.Ю. (март 1987 г.). «Клеточный 3,3 ', 5-трийод-L-тиронин связывающий белок из линии клеток карциномы человека. Очистка и характеристика». Журнал биологической химии. 262 (8): 3903–8. PMID 3818670.
- ^ Цуцуми Х., Тани К., Фуджи Х., Мива С. (январь 1988 г.). «Экспрессия пируваткиназы L- и M-типа в тканях человека». Геномика. 2 (1): 86–9. Дои:10.1016/0888-7543(88)90112-7. PMID 2838416.
- ^ Тани К., Йошида М.С., Сато Х., Митамура К., Ногучи Т., Танака Т., Фуджи Х., Мива С. (декабрь 1988 г.). «Человеческая пируваткиназа M2-типа: клонирование кДНК, хромосомное распределение и экспрессия в гепатоме». Ген. 73 (2): 509–16. Дои:10.1016 / 0378-1119 (88) 90515-Х. PMID 2854097.
- ^ Popescu NC, Cheng SY (ноябрь 1990 г.). «Хромосомная локализация гена цитозольного белка, связывающего гормон щитовидной железы человека, гомологичного субъединице пируваткиназы подтипа M2». Соматическая клетка и молекулярная генетика. 16 (6): 593–8. Дои:10.1007 / BF01233100. PMID 2267632. S2CID 8182554.
- ^ Коркоран Э., Фелан Дж. Дж., Фоттрелл П. Ф. (сентябрь 1976 г.). «Очистка и свойства пируваткиназы из легких человека». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Структура белка. 446 (1): 96–104. Дои:10.1016 / 0005-2795 (76) 90101-х. PMID 974119.
- ^ Толле С.В., Дайсон Р.Д., Ньюбург Р.В., Карденас Дж. М. (декабрь 1976 г.). «Изоферменты пируваткиназы в нейронах, глии, нейробластоме и глиобластоме». Журнал нейрохимии. 27 (6): 1355–1360. Дои:10.1111 / j.1471-4159.1976.tb02615.x. PMID 1003209.
- ^ а б Райнахер М, Эйгенбродт Э (1981). «Иммуногистологическая демонстрация одного и того же типа изофермента пируваткиназы (M2-Pk) в опухолях курицы и крысы». Virchows Archiv. B, Патология клетки, включая молекулярную патологию. 37 (1): 79–88. Дои:10.1007 / BF02892557. PMID 6116351. S2CID 34155302.
- ^ Шеринг Б., Эйгенбродт Э, Линдер Д., Шонер В. (август 1982 г.). «Очистка и свойства пируваткиназы типа М2 из легких крысы». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Общие предметы. 717 (2): 337–47. Дои:10.1016 / 0304-4165 (82) 90188-Х. PMID 7115773.
- ^ Макдональд MJ, Чанг CM (октябрь 1985 г.). «Островки поджелудочной железы содержат изофермент M2 пируваткиназы. Его фосфорилирование не влияет на активность фермента». Молекулярная и клеточная биохимия. 68 (2): 115–20. Дои:10.1007 / bf00219375. PMID 3908905. S2CID 6187554.
- ^ а б Бринк У., Эйгенбродт Э., Оемке М, Мазурек С, Фишер Г (1994). «Экспрессия L- и M2-пируваткиназы в почечно-клеточных карциномах и их метастазах». Вирховский архив. 424 (2): 177–85. Дои:10.1007 / BF00193498. PMID 8180780. S2CID 5550950.
- ^ а б Steinberg P, Klingelhöffer A, Schäfer A, Wüst G, Weisse G, Oesch F, Eigenbrodt E (март 1999 г.). «Экспрессия пируваткиназы M2 в пренеопластических очагах печени крыс, получавших N-нитрозоморфолин». Вирховский архив. 434 (3): 213–20. Дои:10.1007 / s004280050330. PMID 10190300. S2CID 28167108.
- ^ Ногучи Т, Иноуэ Х, Танака Т (октябрь 1986). «Изоферменты пируваткиназы крысы M1- и M2-типа получают из одного и того же гена путем альтернативного сплайсинга РНК». Журнал биологической химии. 261 (29): 13807–12. PMID 3020052.
- ^ Dombrauckas JD, Santarsiero BD, Mesecar AD (июль 2005 г.). «Структурные основы аллостерической регуляции и катализа пируваткиназы M2 опухоли». Биохимия. 44 (27): 9417–29. Дои:10.1021 / bi0474923. PMID 15996096.
- ^ Ваупель П., Харрисон Л. (2004). «Гипоксия опухоли: причинные факторы, компенсаторные механизмы и клеточный ответ». Онколог. 9 Дополнение 5: 4–9. Дои:10.1634 / теонколог.9-90005-4. PMID 15591417.
- ^ Гупта В., Бамезай Р.Н. (ноябрь 2010 г.). «Пируваткиназа М2 человека: многофункциональный белок». Белковая наука. 19 (11): 2031–44. Дои:10.1002 / pro.505. ЧВК 3005776. PMID 20857498.
- ^ Бекель Дж. Н., Дерлет А., Глейзер С. Ф., Лючак А., Лукас Т., Хоймюллер А. В., Крюгер М., Зехенднер С. М., Калуза Д., Доддабаллапур А., Отани К., Трегер К., Диммелер С. (июль 2016 г.). «JMJD8 регулирует ангиогенное прорастание и клеточный метаболизм, взаимодействуя с пируваткиназой M2 в эндотелиальных клетках». Артериосклероз, тромбоз и биология сосудов. 36 (7): 1425–33. Дои:10.1161 / ATVBAHA.116.307695. PMID 27199445.
- ^ а б c Eigenbrodt E, Glossmann H (1980). «Гликолиз - один из ключей к раку». Trends Pharmacol. Наука. 1 (2): 240–245. Дои:10.1016/0165-6147(80)90009-7.
- ^ а б c d е Eigenbrodt E, Reinacher M, Scheefers-Borchel U, Scheefers H, Friis R (1992). «Двойная роль пируваткиназы типа M2 в расширении пулов фосфометаболитов, обнаруженных в опухолевых клетках». Критические обзоры онкогенеза. 3 (1–2): 91–115. PMID 1532331.
- ^ а б c d е Mazurek S, Boschek CB, Hugo F, Eigenbrodt E (август 2005 г.). «Пируваткиназа типа M2 и ее роль в росте и распространении опухоли». Семинары по биологии рака. 15 (4): 300–8. Дои:10.1016 / j.semcancer.2005.04.009. PMID 15908230.
- ^ Палссон-Макдермотт Е.М., Дайк Л., Заслона З., Менон Д., МакГеттрик А.Ф., Миллс К.Х., О'Нил Л.А. (2017-10-13). «Пируваткиназа M2 необходима для экспрессии иммунной контрольной точки PD-L1 в иммунных клетках и опухолях». Границы иммунологии. 8: 1300. Дои:10.3389 / fimmu.2017.01300. ЧВК 5646285. PMID 29081778.
- ^ Palsson-McDermott EM, Curtis AM, Goel G, Lauterbach MA, Sheedy FJ, Gleeson LE, van den Bosch MW, Quinn SR, Domingo-Fernandez R, Johnston DG, Jiang JK, Jiang JK, Israelsen WJ, Keane J, Thomas C. , Clish C, Vander Heiden M, Vanden Heiden M, Xavier RJ, O'Neill LA (январь 2015 г.). «Пируваткиназа M2 регулирует активность Hif-1α и индукцию IL-1β и является важным детерминантом эффекта Варбурга в LPS-активированных макрофагах». Клеточный метаболизм. 21 (1): 65–80. Дои:10.1016 / j.cmet.2014.12.005. ЧВК 5198835. PMID 25565206.
- ^ Zhang Z, Deng W, Kang R, Xie M, Billiar T, Wang H, Cao L, Tang D (сентябрь 2016 г.). «Плумбагин защищает мышей от смертельного сепсиса, модулируя иммунометаболизм выше PKM2». Молекулярная медицина. 22: 162–172. Дои:10.2119 / молмед.2015.00250. ЧВК 5004715. PMID 26982513.
- ^ Ян Л., Се М., Ян М., Ю И, Чжу С., Хоу В., Кан Р., Лотце М. Т., Биллиар Т. Р., Ван Х., Цао Л., Тан Д. (июль 2014 г.). «PKM2 регулирует эффект Варбурга и способствует высвобождению HMGB1 при сепсисе». Nature Communications. 5 (1): 4436. Bibcode:2014 НатКо ... 5.4436Y. Дои:10.1038 / ncomms5436. ЧВК 4104986. PMID 25019241.
- ^ Дэн В., Чжу С., Цзэн Л., Лю Дж, Кан Р., Ян М., Цао Л., Ван Х, Биллиар Т.Р., Цзян Дж., Се М., Тан Д. (июль 2018 г.). «Циркадные часы контролируют путь иммунной контрольной точки при сепсисе». Отчеты по ячейкам. 24 (2): 366–378. Дои:10.1016 / j.celrep.2018.06.026. ЧВК 6094382. PMID 29996098.
- ^ а б Цвершке В., Мазурек С., Массими П., Бэнкс Л., Эйгенбродт Е., Янсен-Дюрр П. (февраль 1999 г.). "Модуляция активности пируваткиназы типа M2 онкопротеином E7 вируса папилломы человека типа 16". Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 96 (4): 1291–6. Bibcode:1999PNAS ... 96.1291Z. Дои:10.1073 / pnas.96.4.1291. ЧВК 15456. PMID 9990017.
- ^ а б Mazurek S, Zwerschke W, Jansen-Dürr P, Eigenbrodt E (октябрь 2001 г.). «Метаболическое взаимодействие между различными онкогенами во время трансформации клеток: взаимодействие между активированным ras и ВПЧ-16 E7». Онкоген. 20 (47): 6891–8. Дои:10.1038 / sj.onc.1204792. PMID 11687968.
- ^ Christofk HR, Vander Heiden MG, Wu N, Asara JM, Cantley LC (март 2008 г.). «Пируваткиназа М2 представляет собой фосфотирозин-связывающий белок». Природа. 452 (7184): 181–6. Bibcode:2008Натура.452..181C. Дои:10.1038 / природа06667. PMID 18337815. S2CID 4346405.
- ^ Игначак Дж., Стахурская М.Б. (март 2003 г.). «Двойная активность пируваткиназы типа M2 из экстрактов хроматина неопластических клеток». Сравнительная биохимия и физиология. Часть B, Биохимия и молекулярная биология. 134 (3): 425–33. Дои:10.1016 / S1096-4959 (02) 00283-X. PMID 12628374.
- ^ Хосино А., Херст Дж. А., Фуджи Г. (июнь 2007 г.). «Регулирование пролиферации клеток с помощью интерлейкин-3-индуцированной ядерной транслокации пируваткиназы». Журнал биологической химии. 282 (24): 17706–11. Дои:10.1074 / jbc.M700094200. PMID 17446165.
- ^ Стетак А., Вереш Р., Овади Дж., Чермели П., Кери Г., Ульрих А. (февраль 2007 г.). «Ядерная транслокация онкомаркера пируваткиназы M2 вызывает запрограммированную гибель клеток». Исследования рака. 67 (4): 1602–8. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-06-2870. PMID 17308100.
- ^ а б Christofk HR, Vander Heiden MG, Harris MH, Ramanathan A, Gerszten RE, Wei R, Fleming MD, Schreiber SL, Cantley LC (март 2008 г.). «Изоформа сплайсинга M2 пируваткиназы важна для метаболизма рака и роста опухоли». Природа. 452 (7184): 230–3. Bibcode:2008Натура 452..230С. Дои:10.1038 / природа06734. PMID 18337823. S2CID 16111842.
- ^ Bluemlein K, Grüning NM, Feichtinger RG, Lehrach H, Kofler B, Ralser M (май 2011 г.). «Нет доказательств сдвига в экспрессии пируваткиназы PKM1 на PKM2 во время туморогенеза». Oncotarget. 2 (5): 393–400. Дои:10.18632 / oncotarget.278. ЧВК 3248187. PMID 21789790.
- ^ Ауде Вернинк П.А., Райксен Г., Стаал Г.Е. (1991). «Фосфорилирование пируваткиназы и гликолитический метаболизм в трех линиях клеток глиомы человека». Биология опухоли. 12 (6): 339–52. Дои:10.1159/000217735. PMID 1798909.
- ^ Eigenbrodt E, Mazurek S, Friis RR (1998). Двойная роль пируваткиназы типа M2 в регуляции пулов фосфометаболитов. В: Bannasch P, Kanduc D, Papa S, Tager JM (ред.). Рост клеток и онкогенез. Базель / Швейцария: Birkhäuser Verlag. С. 15–30. Дои:10.1007/978-3-0348-8950-6_2. ISBN 3-7643-5727-4.
- ^ Mazurek S, Drexler HC, Troppmair J, Eigenbrodt E, Rapp UR (2007). «Регулирование пируваткиназы типа M2 с помощью A-Raf: возможный гликолитический стоп-механизм». Противораковые исследования. 27 (6B): 3963–71. PMID 18225557.
- ^ Гарсия-Гонсало FR, Крус С., Муньос П., Мазурек С., Эйгенбродт Э., Вентура Ф., Бартронс Р., Роза Дж. Л. (март 2003 г.). «Взаимодействие между HERC1 и пируваткиназой M2-типа». Письма FEBS. 539 (1–3): 78–84. Дои:10.1016 / S0014-5793 (03) 00205-9. PMID 12650930. S2CID 32809019.
- ^ Сивко С., Мочли-Розен Д. (2007). «Использование нового метода для поиска субстратов протеинкиназы C-дельта позволяет идентифицировать пируваткиназу M2». Международный журнал биохимии и клеточной биологии. 39 (5): 978–87. Дои:10.1016 / j.biocel.2007.01.018. ЧВК 1931518. PMID 17337233.
- ^ а б Palsson-McDermott, Eva M .; Дайк, Лидия; Заслона, Збигнев; Менон, Дипти; МакГеттрик, Энн Ф .; Mills, Kingston H.G .; О’Нил, Люк А. (13.10.2017). «Пируваткиназа M2 необходима для экспрессии иммунной контрольной точки PD-L1 в иммунных клетках и опухолях». Границы иммунологии. 8. Дои:10.3389 / fimmu.2017.01300. ISSN 1664-3224. ЧВК 5646285. PMID 29081778.
- ^ Чжан, Чжаосиа; Дэн, Вэньцзюнь; Канг, Руи; Се, Мин; Биллиар, Тимоти; Ван, Хайчао; Цао, Личжи; Тан, Даолинь (09.03.2016). «Плумбагин защищает мышей от летального сепсиса, модулируя иммунометаболизм выше PKM2». Молекулярная медицина. 22: 162–172. Дои:10.2119 / молмед.2015.00250. ISSN 1076-1551. ЧВК 5004715. PMID 26982513.
- ^ Тан, Даолинь; Цао, Личжи; Ван, Хайчао; Биллиар, Тимоти Р .; Лотце, Майкл Т .; Руи Канг; Хоу, Вэнь; Чжу, Шань; Ю, Ян (14.07.2014). «PKM2 регулирует эффект Варбурга и способствует высвобождению HMGB1 при сепсисе». Nature Communications. 5: 4436. Bibcode:2014 НатКо ... 5.4436Y. Дои:10.1038 / ncomms5436. ISSN 2041-1723. ЧВК 4104986. PMID 25019241.
- ^ Хуанг, Цзюнь; Лю, Кэ; Чжу, Шань; Се, Мин; Канг, Руи; Цао, Личжи; Тан, Даолинь (август 2018 г.). «AMPK регулирует иммунометаболизм при сепсисе». Мозг, поведение и иммунитет. 72: 89–100. Дои:10.1016 / j.bbi.2017.11.003. ISSN 1090-2139. PMID 29109024. S2CID 38415440.
- ^ Ашизава К., Уиллингем М.С., Лян С.М., Ченг С.Ю. (сентябрь 1991 г.). «In vivo регуляция мономер-тетрамерного превращения пируваткиназы подтипа M2 глюкозой опосредуется через фруктозо-1,6-бисфосфат». Журнал биологической химии. 266 (25): 16842–6. PMID 1885610.
- ^ Като Х., Фукуда Т., Парксон С., Макфи П., Ченг С.Ю. (октябрь 1989 г.). «Цитозольный белок, связывающий гормон щитовидной железы, является мономером пируваткиназы». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 86 (20): 7861–5. Bibcode:1989PNAS ... 86.7861K. Дои:10.1073 / pnas.86.20.7861. ЧВК 298171. PMID 2813362.
- ^ Ле Меллай В., Хубен Р., Троппмар Дж., Хагеманн С., Мазурек С., Фрей Ю., Бейгель Дж., Вебер С., Бенц Р., Эйгенбродт Е., Рапп У. Р. (2002). «Регулирование гликолиза серин / треонинкиназ Raf». Достижения в регуляции ферментов. 42: 317–32. Дои:10.1016 / S0065-2571 (01) 00036-X. PMID 12123723.
- ^ а б Ян В., Ся И, Хоук Д., Ли Х, Лян Дж., Син Д., Алдапе К., Хантер Т., Альфред Юнг В. К., Лу З. (август 2012 г.). «PKM2 фосфорилирует гистон H3 и способствует транскрипции генов и канцерогенезу». Клетка. 150 (4): 685–96. Дои:10.1016 / j.cell.2012.07.018. ЧВК 3431020. PMID 22901803.
- ^ а б Келлер К.Е., Тан И.С., Ли Ю.С. (ноябрь 2012 г.). «SAICAR стимулирует изоформу пируваткиназы M2 и способствует выживанию раковых клеток в условиях ограничения глюкозы». Наука. 338 (6110): 1069–72. Bibcode:2012Научный ... 338.1069K. Дои:10.1126 / наука.1224409. ЧВК 3527123. PMID 23086999.
- ^ а б Келлер К.Е., доктор З.М., Дуайер З.В., Ли Ю.С. (март 2014 г.). «SAICAR индуцирует протеинкиназную активность PKM2, которая необходима для устойчивой пролиферативной передачи сигналов раковых клеток». Молекулярная клетка. 53 (5): 700–9. Дои:10.1016 / j.molcel.2014.02.015. ЧВК 4000728. PMID 24606918.
- ^ Ахтар К., Гупта В., Коул А., Алам Н., Бхат Р., Бамезай Р. Н. (май 2009 г.). «Дифференциальное поведение миссенс-мутаций в межсубъединичном контактном домене изофермента пируваткиназы M2 человека». Журнал биологической химии. 284 (18): 11971–81. Дои:10.1074 / jbc.M808761200. ЧВК 2673266. PMID 19265196.
- ^ Гупта В., Калайарасан П., Фахим М., Сингх Н., Икбал М.А., Бамезай Р.Н. (май 2010 г.). «Доминирующие негативные мутации влияют на олигомеризацию изофермента пируваткиназы M2 человека и способствуют клеточному росту и полиплоидии». Журнал биологической химии. 285 (22): 16864–73. Дои:10.1074 / jbc.M109.065029. ЧВК 2878009. PMID 20304929.
- ^ Икбал М.А., Сиддики Ф.А., Чаман Н., Гупта В., Кумар Б., Гопинатх П., Бамезай Р.Н. (март 2014 г.). «Миссенс-мутации в пируваткиназе M2 способствуют метаболизму рака, окислительной выносливости, независимости от закрепления и росту опухоли доминантно-негативным образом». Журнал биологической химии. 289 (12): 8098–105. Дои:10.1074 / jbc.M113.515742. ЧВК 3961641. PMID 24492614.
- ^ Гупта В., Веллен К. Э., Мазурек С., Бамезай Р. Н. (2013). «Пируваткиназа M2: регуляторные цепи и потенциал для терапевтического вмешательства». Текущий фармацевтический дизайн. 20 (15): 2595–606. Дои:10.2174/13816128113199990484. PMID 23859618.
- ^ Уильямс Дж. М., Чен Г. К., Чжу Л., Rest RF (январь 1998 г.). «Использование дрожжевой двухгибридной системы для идентификации белков эпителиальных клеток человека, которые связывают гонококковые белки Opa: внутриклеточные гонококки связывают пируваткиназу через свои белки Opa и требуют пирувата хозяина для роста». Молекулярная микробиология. 27 (1): 171–86. Дои:10.1046 / j.1365-2958.1998.00670.x. PMID 9466265.
внешняя ссылка
- Пируват + киназа в Национальной медицинской библиотеке США Рубрики медицинской тематики (MeSH)
- Эрих Эйгенбродт; Сибилла Мазурек. «Изофермент пируваткиназы типа M2 (M2-PK)». База данных метаболомов опухолей. Получено 2008-03-22.
- Обзор всей структурной информации, доступной в PDB за UniProt: P14618 (Пируваткиназа PKM) на PDBe-KB.
PDB галерея | |
|---|---|
|
