Биоэквивалентность - Bioequivalence

Сравнение профиля биоэквивалентности 150 мг пролонгированного высвобождения бупропион как произведено Лаборатории Импакс за Тева и Биохвост за GlaxoSmithKline

Биоэквивалентность это термин в фармакокинетика используется для оценки ожидаемого in vivo биологическая эквивалентность двух запатентованных препаратов лекарственного средства. Если два продукта считаются биоэквивалентными, это означает, что они должны быть одинаковыми для всех целей и задач.[нужна цитата ]

Биркетт (2003) определил биоэквивалентность, заявив, что «два фармацевтических продукта являются биоэквивалентными, если они фармацевтически эквивалентны и их биодоступность (скорость и степень доступности) после введения в той же молярной дозе подобны до такой степени, что их эффекты, как в отношении эффективности, так и безопасности, можно ожидать, по существу, одинаковыми. Фармацевтическая эквивалентность подразумевает одинаковое количество одного и того же активного вещества в одной и той же лекарственной форме для одного и того же пути введения и соответствие тем же или сопоставимым стандартам ».[1]

За Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) «два фармацевтических продукта являются биоэквивалентными, если они являются фармацевтически эквивалентными или фармацевтическими альтернативами, и их биодоступности с точки зрения скорости (Cmax и tmax) и степени абсорбции (площадь под кривой) после введения одной и той же молярной дозы в одинаковых условиях. , подобны до такой степени, что можно ожидать, что их эффекты будут по существу одинаковыми ".[2]

В Соединенные Штаты Управление по контролю за продуктами и лекарствами (FDA ) определил биоэквивалентность как «отсутствие значительной разницы в скорости и степени, в которой активный ингредиент или активный компонент в фармацевтических эквивалентах или фармацевтических альтернативах становится доступным в месте действия лекарственного средства при введении в той же молярной дозе в аналогичных условиях. в правильно разработанном исследовании ».[3]

Биоэквивалентность

При определении биоэквивалентности, например, между двумя продуктами, такими как коммерчески доступный брендовый продукт и потенциальный поступающий в продажу дженерик, проводятся фармакокинетические исследования, при которых каждый из препаратов вводится в перекрестном исследовании добровольцам, как правило, здоровые люди, но иногда и пациенты. Образцы сыворотки / плазмы берутся через регулярные промежутки времени и анализируются на концентрацию исходного лекарственного средства (или иногда метаболита). Иногда уровни концентрации в крови невозможны или невозможно сравнить два продукта (например, ингаляционные кортикостероиды), тогда для сравнения используются фармакодинамические конечные точки, а не фармакокинетические конечные точки (см. Ниже). Для фармакокинетического сравнения данные концентрации в плазме используются для оценки ключевых фармакокинетических параметров, таких как площадь под кривой (AUC), пиковая концентрация (CМаксимум), время достижения максимальной концентрации (ТМаксимум) и время задержки поглощения (тотставание). Тестирование следует проводить при нескольких разных дозах, особенно если фармакокинетика препарата нелинейная.

В дополнение к данным исследований биоэквивалентности, возможно, потребуется предоставить другие данные для соответствия нормативным требованиям к биоэквивалентности. Такие доказательства могут включать:

  • валидация аналитического метода
  • in vitro-in vivo корреляционные исследования (IVIVC )

Нормативное определение

Всемирная организация здравоохранения

Всемирная организация здравоохранения считает два состава биоэквивалентными, если 90% -ный доверительный интервал для соотношения многоисточниковый (генерический) продукт / компаратор находится в пределах допустимого диапазона 80,00-125,00% для AUC.0 – t и CМаксимум. Для готовых фармацевтических продуктов с высокой вариабельностью применимый диапазон допустимости для CМаксимум может составлять 69,84-143,19%.[4]

Австралия

В Австралия, то Управление терапевтических товаров (TGA) считает препараты биоэквивалентными, если 90% доверительные интервалы (90% ДИ) соотношений скоростей между двумя препаратами CМаксимум и AUC лежат в диапазоне 0,80–1,25. ТМаксимум также должны быть похожи между продуктами.[1]

Более жесткие требования предъявляются к препаратам с узким терапевтический индекс и / или насыщаемый метаболизм - таким образом, на австралийском рынке нет дженериков для дигоксин или же фенитоин например.

Европа

Согласно нормам, применимым в Европейская экономическая зона[5] два лекарственных препарата являются биоэквивалентными, если они являются фармацевтически эквивалентными или фармацевтическими альтернативами, и если их биодоступность после введения в той же молярной дозе схожа до такой степени, что их эффекты в отношении как эффективности, так и безопасности будут по существу одинаковыми. Это считается продемонстрированным, если 90% доверительные интервалы (90% ДИ) соотношений для AUC0 – t и CМаксимум между двумя препаратами лежит в диапазоне 80–125%.

Соединенные Штаты

FDA считает два продукта биоэквивалентными, если 90% ДИ относительного среднего CМаксимум, AUC(0 – t) и AUC(0–∞) Тест (например, генерический рецепт) для сравнения (например, рецепт бренда-новатора) должен находиться в пределах от 80% до 125% в состоянии натощак. Хотя есть несколько исключений, обычно биоэквивалентное сравнение тестируемых и эталонных составов также требует введения после соответствующей еды в определенное время перед приемом лекарственного средства, так называемое исследование «сытости» или «пищевого эффекта». Исследование влияния пищи требует такой же статистической оценки, как и исследование натощак, описанное выше.[3]

Проблемы биоэквивалентности

Хотя FDA утверждает, что одобренные генерические препараты эквивалентны их фирменным аналогам, врачи и пациенты сообщали о проблемах биоэквивалентности многих лекарств.[6] Считается, что некоторые классы наркотиков представляют особую проблему из-за своего химического состава. Некоторые из них включают хиральные препараты, плохо абсорбируемые препараты и цитотоксические препараты. Кроме того, сложные механизмы доставки могут вызывать отклонения биоэквивалентности.[6] При назначении противоэпилептических препаратов врачам рекомендуется избегать переключения пациентов с патентованных на генерики или между разными производителями дженериков. варфарин, и левотироксин.[7]

Основные вопросы были подняты при проверке биоэквивалентности, когда было обнаружено, что несколько генерических версий одобренного FDA генерического препарата не эквивалентны по эффективности и профилям побочных эффектов.[8] В 2007 году два поставщика информации для потребителей о пищевых продуктах и ​​добавках, ConsumerLab.com и The People's Pharmacy опубликовали результаты сравнительных испытаний различных марок бупропиона.[9] Народная аптека получила несколько сообщений об усилении побочных эффектов и снижении эффективности генерического бупропиона, что побудило ее попросить ConsumerLab.com протестировать рассматриваемые продукты. Тесты показали, что некоторые дженерики Wellbutrin XL 300 мг не работали так же, как фирменные таблетки в лабораторных тестах.[10] FDA исследовало эти жалобы и пришло к выводу, что дженерик эквивалентен Wellbutrin XL в отношении биодоступности бупропиона и его основного активного метаболита гидроксибупропиона. FDA также заявило, что случайное естественное изменение настроения является наиболее вероятным объяснением очевидного ухудшения депрессии после перехода с Wellbutrin XL на Budeprion XL.[11] После нескольких лет опровержения отчетов пациентов в 2012 году FDA изменило это мнение, заявив, что «Будеприон XL 300 мг не может продемонстрировать терапевтическую эквивалентность Веллбутрину XL 300 мг».[12] FDA не тестировало биоэквивалентность каких-либо других генерических версий Wellbutrin XL 300 мг, но потребовало, чтобы четыре производителя представили данные по этому вопросу в FDA к марту 2013 года. По состоянию на октябрь 2013 года FDA провело определения относительно составы некоторых производителей, не являющиеся биоэквивалентными.[13]

В 2004 г. Ранбакси было выявлено, что они фальсифицировали данные относительно генериков, которые они производили. В результате 30 продуктов были удалены с рынков США, а Ranbaxy выплатила штраф в размере 500 миллионов долларов. После того, как это было обнаружено, FDA провело расследование в отношении многих индийских производителей лекарств, и в результате по меньшей мере 12 компаниям было запрещено отправлять лекарства в США.[7]

В 2017 году Европейское агентство по лекарственным средствам рекомендовало приостановить действие ряда одобренных на национальном уровне лекарственных средств, исследования биоэквивалентности которых проводились лабораториями микротерапевтических исследований в Индии, из-за проверок, выявивших искажение данных исследований и недостатки в документации и обработке данных.[14]

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ а б Биркетт DJ (2003). «Дженерики - равны или нет?» (PDF). Aust Prescr. 26 (4): 85–7. Дои:10.18773 / austprescr.2003.063. Архивировано из оригинал (PDF) 15 апреля 2013 г.. Получено 4 ноября 2013.
  2. ^ Руководство ВОЗ для организаций, проводящих исследования биоэквивалентности in vivo. Серия технических отчетов ВОЗ № 996, 2016 г., Приложение 9
  3. ^ а б Центр оценки и исследования лекарственных средств (2003 г.). «Руководство для промышленности: исследования биодоступности и биоэквивалентности лекарственных препаратов для перорального применения - общие соображения» (PDF). Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США.
  4. ^ Руководящие принципы ВОЗ по многопользовательским (генерическим) фармацевтическим продуктам: руководящие принципы требований к регистрации для установления взаимозаменяемости Серия технических отчетов ВОЗ, № 1003, 2017 г., Приложение 6
  5. ^ Комитет по лекарственным средствам для человека (20 января 2010 г.). «Руководство по исследованию биоэквивалентности» (PDF). Европейское агентство по лекарствам. Получено 21 апреля 2011.
  6. ^ а б Мидха К.К., Маккей Г. (2009). «Биоэквивалентность: история, практика и будущее». AAPS J. 11 (4): 664–70. Дои:10.1208 / s12248-009-9142-z. ЧВК  2782076. PMID  19806461.
  7. ^ а б http://www.cell.com/trends/pharmacological-sciences/fulltext/S0165-6147(15)00241-2
  8. ^ http://www.raps.org/focus-online/news/news-article-view/article/3794/[постоянная мертвая ссылка ]
  9. ^ «Равенство в отношении препаратов-генериков поставлено под сомнение». Получено 13 октября 2007.
  10. ^ Стенсон, Жаклин (12 октября 2007 г.). «Сообщите вопросы о генерическом антидепрессанте». Новости NBC. Получено 13 октября 2007.
  11. ^ «Обзор терапевтической эквивалентности: дженерики бупропиона XL 300 мг и Веллбутрина XL 300 мг». Архивировано из оригинал 6 июня 2011 г.. Получено 19 апреля 2008.
  12. ^ «Будеприон XL 300 мг, терапевтически не эквивалентен Wellbutrin XL 300 мг» (Пресс-релиз). FDA. 3 октября 2012 г.. Получено 23 марта 2013.
  13. ^ «Обновление FDA». FDA. Октябрь 2013. Получено 15 июн 2015.
  14. ^ «EMA рекомендует приостановить прием лекарств из-за ненадежных результатов исследований микротерапевтических исследовательских лабораторий». Европейское агентство по лекарствам. 24 марта 2017 г.. Получено 17 ноября 2020.

внешняя ссылка