СОХ-3 - COX-3
СОХ-3 является фермент который закодирован PTGS1 (COX1) ген, но не работает у людей. COX-3 - третий и последний обнаруженный циклооксигеназа (COX) изофермент, остальные СОХ-1 и СОХ-2. Изофермент СОХ-3 кодируется тем же геном, что и СОХ-1, с той разницей, что СОХ-3 сохраняет интрон который не сохраняется в ЦОГ-1.[1][2]
Известно, что два других изофермента циклооксигеназы превращают дигомо-γ-линоленовая кислота и арахидоновая кислота в простагландины, и являются целями нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП).
Транскрипция
ЦОГ-3 записан с PTGS1 (COX1) ген, но в результате мРНК является сращенный иначе. В собаки полученный белок напоминает два других ЦОГ ферменты, но в мышей а люди этого не делают из-за кадровый сдвиг механизм. Этот механизм связан с тем, что сплайсированный интрон у собак имеет 93 основания, что приводит к потере 93: 3 = 31. аминокислоты в последовательности СОХ-3, что, по-видимому, не ухудшает его функциональность. У человека длина интрона составляет 94 основания, что приводит к белку с аминокислотной последовательностью, полностью отличной от таковой у СОХ-1 или СОХ-2. Экспрессированный белок не проявляет активности ЦОГ, и маловероятно, что он играет роль в физиологических ответах, опосредованных простагландинами.[нужна цитата ]
Открытие
Исходная модель ЦОГ-1 / ЦОГ-2 не полностью объясняла иммунные ответы высокая температура и воспаление. Даже не смотря на Ингибиторы ЦОГ-2 столь же активны, как и традиционные НПВП в воспалительных моделях, все еще оставались некоторые необъяснимые проблемы. Например, широкое использование нового поколения СОХ-2-селективных соединений продемонстрировало, что СОХ-2 также выполняет другие физиологические роли, например в поддержании баланса жидкости почки. Кроме того, модель СОХ-1 / СОХ-2 не объясняет свойства парацетамол (ацетаминофен): хотя его жаропонижающее (снижение температуры) и обезболивающее (обезболивающий) эффект можно объяснить ингибированием ЦОГ-2, он не обладает противовоспалительным действием. Дэниел Л. Симмонс Группа предположила, что это связано с наличием варианта ЦОГ-1, который они назвали ЦОГ-3, который будет особенно чувствителен к парацетамолу и родственным соединениям. Если бы этот фермент был особенно экспрессирован в головном мозге, это могло бы объяснить обе характеристики парацетамола, который в течение некоторого времени считался центрально действующим. жаропонижающее.[1][2]
ЦОГ-3 был обнаружен в 2002 году, и было обнаружено, что он избирательно ингибируется парацетамолом, фенацетин, антипирин, дипирон, и некоторые НПВП в исследования грызунов.[1][2] Ацетаминофен считается мягким анальгетиком и жаропонижающим средством, подходящим, в лучшем случае, от легкой до умеренной боли. Его сайт действия был недавно идентифицирован как изофермент ЦОГ-3, вариант фермента ЦОГ-1 (Chandrasekharan et al., 2002; Schwab et al., 2003; Ayoub et al., 2004). Это открытие открывает возможность разработки более сильных и селективных лекарств, нацеленных на этот сайт.
Ряд аргументов против гипотезы ЦОГ-3: селективные ингибиторы ЦОГ-2 слабо реагируют с ферментативным сайтом ЦОГ-3, потому что этот сайт идентичен таковому в ЦОГ-1, но они так же хороши в снижении температуры, как и старые. НПВП. Реакция лихорадки также была четко связана с быстрой индукцией экспрессии ЦОГ-2 и связанным с этим увеличением простагландин E2 производство, без роли COX-1 или продукта гена COX-1 (например, COX-3). Наконец, сайты экспрессии COX-3, по-видимому, не соответствуют сайтам, связанным с лихорадкой, и белок должен присутствовать в пределах гипоталамус а не кора головного мозга. Все эти соображения, по-видимому, доказывают, что ЦОГ-3 является местом жаропонижающего действия НПВП и селективных к ЦОГ-2 агентов. Однако результаты можно рассматривать как показывающие, что парацетамол действует в другом месте, чем другие НПВП, и что более одной изоформы ЦОГ влияют на реакцию лихорадки.
Наконец, открытие механизма сдвига рамки считывания сделало крайне маловероятным, что ЦОГ-3 играет роль в воспалении и лихорадке у людей.
использованная литература
- ^ а б c Боттинг Р. (июнь 2003 г.). «Ингибиторы ЦОГ-1 и ЦОГ-3». Тромб. Res. 110 (5–6): 269–72. Дои:10.1016 / S0049-3848 (03) 00411-0. PMID 14592546.
- ^ а б c Чандрасекхаран Н.В., Дай Х., Роос К.Л., Эвансон Н.К., Томсик Дж., Элтон Т.С., Симмонс Д.Л. (октябрь 2002 г.). «ЦОГ-3, вариант циклооксигеназы-1, ингибируемый ацетаминофеном и другими анальгетиками / жаропонижающими средствами: клонирование, структура и экспрессия». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 99 (21): 13926–31. Дои:10.1073 / pnas.162468699. ЧВК 129799. PMID 12242329.
 | Эта статья включает в себя список общих использованная литература, но он остается в основном непроверенным, потому что ему не хватает соответствующих встроенные цитаты. (Февраль 2009 г.) (Узнайте, как и когда удалить этот шаблон сообщения) |
дальнейшее чтение
- Аронофф Д.М., Нилсон Э.Г. (сентябрь 2001 г.). «Жаропонижающие средства: механизмы действия и клиническое применение для подавления лихорадки». Am. J. Med. 111 (4): 304–15. Дои:10.1016 / S0002-9343 (01) 00834-8. PMID 11566461..
- Боттинг Р. (декабрь 2000 г.). «ЦОГ-2, ингибируемый парацетамолом». J. Physiol. Pharmacol. 51 (4 Pt 1): 609–18. PMID 11192935.
- Boutaud O, Aronoff DM, Richardson JH, Marnett LJ, Oates JA (май 2002 г.). «Детерминанты клеточной специфичности ацетаминофена как ингибитора простагландин H (2) синтаз». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 99 (10): 7130–5. Дои:10.1073 / pnas.102588199. ЧВК 124540. PMID 12011469.
- Каму Ф, Бичер Т, Реккер Д.П., Вербург К.М. (2002). «Вальдекоксиб, ингибитор ЦОГ-2, является эффективным анальгетиком, не содержащим опиоидов, у пациентов, перенесших артропластику бедра». Am J Ther. 9 (1): 43–51. Дои:10.1097/00045391-200201000-00009. PMID 11782819.
- Цао К., Мацумура К., Ямагата К., Ватанабэ Й. (сентябрь 1996 г.). «Эндотелиальные клетки сосудистой сети мозга крысы экспрессируют мРНК циклооксигеназы-2 в ответ на системный интерлейкин-1 бета: возможное место синтеза простагландина, ответственного за лихорадку». Brain Res. 733 (2): 263–72. Дои:10.1016/0006-8993(96)00575-6. PMID 8891309.
- Чандрасекхаран Н.В., Дай Х., Роос К.Л., Эвансон Н.К., Томсик Дж., Элтон Т.С., Симмонс Д.Л. (октябрь 2002 г.). «ЦОГ-3, вариант циклооксигеназы-1, ингибируемый ацетаминофеном и другими анальгетиками / жаропонижающими средствами: клонирование, структура и экспрессия». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 99 (21): 13926–31. Дои:10.1073 / pnas.162468699. ЧВК 129799. PMID 12242329.–13931.
- Чанг Д.Д., Дежардин П.Дж., Чен Э., Полис А.Б., МакЭвой М., Мочковяк С.Х., Геба Г.П. (апрель 2002 г.). «Сравнение анальгетической эффективности рофекоксиба и диклофенака натрия с энтеросолюбильным покрытием при лечении послеоперационной зубной боли: рандомизированное плацебо-контролируемое клиническое испытание». Clin Ther. 24 (4): 490–503. Дои:10.1016 / S0149-2918 (02) 85126-8. PMID 12017395.
- Dougados M, Béhier JM, Jolchine I, Calin A, van der Heijde D, Olivieri I, Zeidler H, Herman H (январь 2001 г.). «Эффективность целекоксиба, специфического ингибитора циклооксигеназы 2, при лечении анкилозирующего спондилита: шестинедельное контролируемое исследование со сравнением с плацебо и с обычным нестероидным противовоспалительным препаратом». Ревматоидный артрит. 44 (1): 180–5. Дои:10.1002 / 1529-0131 (200101) 44: 1 <180 :: AID-ANR24> 3.0.CO; 2-K. PMID 11212158.
- Фитцджеральд Г.А. (март 2002 г.). «Сердечно-сосудистая фармакология неселективных нестероидных противовоспалительных препаратов и коксибов: клинические аспекты». Am. J. Cardiol. 89 (6A): 26D – 32D. Дои:10.1016 / S0002-9149 (02) 02234-8. PMID 11909558.
- Флетчер Б.С., Куюбу Д.А., Перрин Д.М., Хершман Х.Р. (март 1992 г.). «Структура митоген-индуцируемого гена TIS10 и демонстрация того, что белок, кодируемый TIS10, представляет собой функциональную простагландин-G / H-синтазу». J. Biol. Chem. 267 (7): 4338–44. PMID 1339449.
- Флауэр Р.Дж., Вейн-младший (декабрь 1972 г.). «Подавление простагландинсинтетазы в головном мозге объясняет жаропонижающее действие парацетамола (4-ацетамидофенола)». Природа. 240 (5381): 410–1. Дои:10.1038 / 240410a0. PMID 4564318.
- Гордон С. М., Брахим Дж. С., Роуэн Дж., Кент А., Дионн Р. А. (август 2002 г.). «Уровни периферических простаноидов и обезболивание нестероидными противовоспалительными препаратами: повторить клинические испытания на модели повреждения тканей». Clin. Pharmacol. Ther. 72 (2): 175–83. Дои:10.1067 / mcp.2002.126501. PMID 12189364.
- Грен К., Дрвота В., Вестерквист О. (март 1989 г.). «Выраженное снижение синтеза простациклина in vivo у людей под действием ацетаминофена (парацетамола)». Простагландины. 37 (3): 311–5. Дои:10.1016/0090-6980(89)90001-4. PMID 2664901.
- Генри Д., Лим Л.Л., Гарсия Родригес Л.А., Перес Гуттханн С., Карсон Д.Л., Гриффин М., Сэвидж Р., Логан Р., Морид И., Хоуки С., Хилл С., Фрис Дж. Т. (июнь 1996 г.). «Вариабельность риска желудочно-кишечных осложнений при применении отдельных нестероидных противовоспалительных препаратов: результаты совместного метаанализа». BMJ. 312 (7046): 1563–6. Дои:10.1136 / bmj.312.7046.1563. ЧВК 2351326. PMID 8664664.
- Хан К.Н., Полсон С.К., Вербург К.М., Лефковит Дж. Б., Мазиас Т. Дж. (Апрель 2002 г.). «Фармакология ингибирования циклооксигеназы-2 в почках». Почка Int. 61 (4): 1210–9. Дои:10.1046 / j.1523-1755.2002.00263.x. PMID 11918727.
- Куюбу Д.А., Флетчер Б.С., Варнум Б.С., Лим Р.В., Хершман Х.Р. (июль 1991 г.). «TIS10, мРНК, индуцируемая промотором опухоли сложного эфира форбола из клеток Swiss 3T3, кодирует новый гомолог простагландинсинтазы / циклооксигеназы». J. Biol. Chem. 266 (20): 12866–72. PMID 1712772.
- Курумбейл Р.Г., Стивенс А.М., Гирсе Дж. К., Макдональд Дж. Дж., Стегеман Р. А., Пак Дж. Ю., Гильдехаус Д., Мияширо Дж. М., Пеннинг Т.Д., Зайберт К., Исаксон П.К., Сталлингс В.К. (1996). «Структурная основа селективного ингибирования циклооксигеназы-2 противовоспалительными средствами». Природа. 384 (6610): 644–8. Дои:10.1038 / 384644a0. PMID 8967954.
- Ли С., Ван И, Мацумура К., Баллоу Л. Р., Морхам С. Г., Блаттеис С. М. (апрель 1999 г.). «Лихорадочный ответ на липополисахарид блокируется у циклооксигеназы-2 (- / -), но не у мышей с циклооксигеназой-1 (- / -)». Brain Res. 825 (1–2): 86–94. Дои:10.1016 / S0006-8993 (99) 01225-1. PMID 10216176.
- Луонг С., Миллер А., Барнетт Дж., Чоу Дж., Рамеша С., Браунер М.Ф. (ноябрь 1996 г.). «Гибкость сайта связывания НПВС в структуре циклооксигеназы-2 человека». Nat. Struct. Биол. 3 (11): 927–33. Дои:10.1038 / nsb1196-927. PMID 8901870.
- Митчелл Дж. А., Акарасеринонт П., Тимерманн С., Флауэр Р. Дж., Вейн Дж. Р. (декабрь 1993 г.). «Селективность нестероидных противовоспалительных препаратов как ингибиторов конститутивной и индуцибельной циклооксигеназы». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 90 (24): 11693–7. Дои:10.1073 / пнас.90.24.11693. ЧВК 48050. PMID 8265610.
- Митчелл Дж. А., Warner TD (ноябрь 1999 г.). «Циклооксигеназа-2: фармакология, физиология, биохимия и значение для терапии НПВП». Br. J. Pharmacol. 128 (6): 1121–32. Дои:10.1038 / sj.bjp.0702897. ЧВК 1571744. PMID 10578123.
- О'Бэнион МК, Винн В.Д., Янг Д.А. (июнь 1992 г.). «Клонирование кДНК и функциональная активность регулируемой глюкокортикоидами воспалительной циклооксигеназы». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 89 (11): 4888–92. Дои:10.1073 / pnas.89.11.4888. ЧВК 49193. PMID 1594589.
- Патроно C (январь 2001 г.). «Аспирин: новые сердечно-сосудистые применения старого лекарства». Am. J. Med. 110 (1A): 62S – 65S. Дои:10.1016 / S0002-9343 (00) 00645-8. PMID 11166001.
- Прескотт Л.Ф. (март 2000 г.). «Парацетамол: прошлое, настоящее и будущее». Am J Ther. 7 (2): 143–7. PMID 11319582.
- Riendeau D, Percival MD, Boyce S, Brideau C, Charleson S, Cromlish W., Ethier D, Evans J, Falgueyret JP, Ford-Hutchinson AW, Gordon R, Greig G, Gresser M, Guay J, Kargman S, Léger S, Манчини Дж. А., О'Нил Дж., Уэллет М., Роджер И. В., Териен М., Ван З., Уэбб Дж. К., Вонг Е., Чан СС (май 1997 г.). «Биохимический и фармакологический профиль тетразамещенного фуранона как высокоселективного ингибитора ЦОГ-2». Br. J. Pharmacol. 121 (1): 105–17. Дои:10.1038 / sj.bjp.0701076. ЧВК 1564640. PMID 9146894.
- Riendeau D, Percival MD, Brideau C, Charleson S, Dubé D, Ethier D, Falgueyret JP, Friesen RW, Gordon R, Greig G, Guay J, Mancini J, Ouellet M, Wong E, Xu L, Boyce S, Visco D , Girard Y, Prasit P, Zamboni R, Rodger IW, Gresser M, Ford-Hutchinson AW, Young RN, Chan CC (февраль 2001 г.). «Эторикоксиб (MK-0663): доклинический профиль и сравнение с другими агентами, которые избирательно ингибируют циклооксигеназу-2». J. Pharmacol. Exp. Ther. 296 (2): 558–66. PMID 11160644.
- Самад Т.А., Мур К.А., Сапирштейн А., Биллет С., Олчорн А., Пул С., Бонвентре СП, Вульф С.Дж. (март 2001 г.). «Опосредованная интерлейкином-1бета индукция Цокс-2 в ЦНС способствует повышенной воспалительной болевой чувствительности». Природа. 410 (6827): 471–5. Дои:10.1038/35068566. PMID 11260714.
- Самуэльссон Б. (сентябрь 1983 г.). «От исследований биохимического механизма до новых биологических медиаторов: эндопероксидов простагландинов, тромбоксанов и лейкотриенов. Нобелевская лекция, 8 декабря 1982 г.». Biosci. Представитель. 3 (9): 791–813. Дои:10.1007 / BF01133779. PMID 6315101.
- Симмонс Д.Л., Боттинг Р.М., Робертсон П.М., Мэдсен М.Л., Вейн Дж.Р. (март 1999 г.). «Индукция ацетаминофен-чувствительной циклооксигеназы с пониженной чувствительностью к нестероидным противовоспалительным препаратам». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 96 (6): 3275–80. Дои:10.1073 / пнас.96.6.3275. ЧВК 15932. PMID 10077674.
- Свенссон К.И., Якш Т.Л. (2002). «Спинальный каскад фосфолипаза-циклооксигеназа-простаноид в ноцицептивной обработке». Анну. Rev. Pharmacol. Токсикол. 42: 553–83. Дои:10.1146 / annurev.pharmtox.42.092401.143905. PMID 11807183.
- Танака А., Араки Х., Хасэ С., Комоике Й., Такеучи К. (апрель 2002 г.). «Повышение регуляции ЦОГ-2 путем ингибирования ЦОГ-1 у крыс: ключ к повреждению желудка, вызванному НПВП». Алимент. Pharmacol. Ther. 16 Дополнение 2: 90–101. Дои:10.1046 / j.1365-2036.16.s2.22.x. PMID 11966529.
- Турини М.Э., Дюбуа Р.Н. (2002). «Циклооксигеназа-2: терапевтическая мишень». Анну. Преподобный Мед. 53: 35–57. Дои:10.1146 / annurev.med.53.082901.103952. PMID 11818462.
- Vane JR (декабрь 2000 г.). «Борьба с ревматизмом: от коры ивы до препаратов, сберегающих ЦОГ-1». J. Physiol. Pharmacol. 51 (4, п. 1): 573–86. PMID 11192932.
- Вейн-младший (июнь 1971 г.). «Ингибирование синтеза простагландинов как механизм действия аспириноподобных препаратов». Природа Новая Биология. 231 (25): 232–5. Дои:10.1038 / newbio231232a0. PMID 5284360.
- Уорнер Т.Д., Джулиано Ф., Войнович И., Букаса А., Митчелл Дж. А., Вэйн Дж. Р. (июнь 1999 г.). «Селективность нестероидных препаратов в отношении циклооксигеназы-1, а не циклооксигеназы-2, связана с желудочно-кишечной токсичностью человека: полный анализ in vitro». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 96 (13): 7563–8. Дои:10.1073 / пнас.96.13.7563. ЧВК 22126. PMID 10377455.
- Вулф М.М., Лихтенштейн Д.Р., Сингх Г. (июнь 1999 г.). «Желудочно-кишечная токсичность нестероидных противовоспалительных препаратов». N. Engl. J. Med. 340 (24): 1888–99. Дои:10.1056 / NEJM199906173402407. PMID 10369853.
- Се В.Л., Чипман Дж. Г., Робертсон Д.Л., Эриксон Р.Л., Симмонс Д.Л. (апрель 1991 г.). «Экспрессия митоген-чувствительного гена, кодирующего простагландинсинтазу, регулируется сплайсингом мРНК». Proc. Natl. Акад. Sci. СОЕДИНЕННЫЕ ШТАТЫ АМЕРИКИ. 88 (7): 2692–6. Дои:10.1073 / pnas.88.7.2692. ЧВК 51304. PMID 1849272.
