Селективный модулятор рецепторов глюкокортикоидов - Википедия - Selective glucocorticoid receptor modulator

«ДИГРА» перенаправляется сюда. Информацию об исследовательской ассоциации, также известной как DiGRA, см. Ассоциация исследования цифровых игр.
Селективный модулятор рецепторов глюкокортикоидов
Класс препарата
Mapracorat skeletal.svg
Химическая структура из Mapracorat, одна из наиболее развитых компаний SEGRA.[1]
Идентификаторы класса
СинонимыSEGRM; SEGRA; SEGRAM; ДИГРА
ИспользоватьПотенциально атопический дерматит, глаукома, катаракта, глазные инфекции, и другие
Биологическая мишеньРецептор глюкокортикоидов
Химический классСтероидный; нестероидный
В Викиданных

Селективные модуляторы рецепторов глюкокортикоидов (SEGRM) и селективные агонисты рецепторов глюкокортикоидов (SEGRA) ранее известный как диссоциированные агонисты рецепторов глюкокортикоидов (ДИГРА) представляют собой класс экспериментальных препаратов, предназначенных для разделения многих желательных противовоспалительное средство, иммунодепрессивный, или же противоопухолевый свойства классических глюкокортикоид лекарства, но с меньшим количеством побочных эффектов, таких как атрофия кожи. Хотя доклинические доказательства противовоспалительного действия SEGRAM достигают кульминации,[2] в настоящее время эффективность этих SEGRAM при раке в значительной степени неизвестна.

Селективные агонисты рецепторов глюкокортикоидов (SEGRA) исторически и обычно имеют стероидную структуру, в то время как селективные модуляторы рецепторов глюкокортикоидов (SEGRM) обычно являются нестероидный. Комбинированное сокращение селективного агониста и модулятора рецептора глюкокортикоидов: SEGRAM.[2] Был разработан ряд таких лигандов, которые проходят доклинические и клинические испытания.

SEGRAM достигают своей избирательности, запуская только подмножество рецептор глюкокортикоидов механизмы действия.[3][4]

История

Синтетический стероиды со свойствами, подобными SEGRA, были обнаружены еще в конце 1990-х годов.[5] В течение 2000-х годов было синтезировано много потенциальных SEGRAM, большинство из которых имеют нестероидные структуры. В исследования in vitro на клеточных моделях эти молекулы SEGRAM связываются с рецептор глюкокортикоидов с близостью, подобной дексаметазон, мощный глюкокортикоид и обладающий способностью подавлять выработку медиаторов воспаления, таких как интерлейкин 6 и простагландин E2.[6] Более того, in vitro конкретная SEGRAM может способствовать апоптозу в рак простаты[7] и лейкемия.[8]

Исследования in vivo на мышах и крысах показали, что местное введение SEGRAM ингибирует пероксидаза деятельность и формирование отек, оба показателя противовоспалительной активности, по сравнению с преднизолон. Системное введение мышам или крысам показывает, что SEGRAM могут уменьшить острую инфекции, ревматоидный артрит, астма и колит.[2] В естественных условиях Доказательства того, могут ли определенные SEGRAM вызывать аналогичные эффекты, чем классический глюкокортикоид, при онкологических патологиях, в настоящее время отсутствуют. Текущие доклинические тесты показывают, что доступные на данный момент SEGRAM вызовут меньше побочных эффектов или, по крайней мере, менее серьезные побочные эффекты, чем классические глюкокортикоиды.[2] Например, атрофия кожи у крыс была значительно менее выражена, чем при приеме преднизолона в исследовании с использованием SEGRAM. Mapracorat, и метаболический такие эффекты, как увеличение веса или увеличение глюкоза в крови практически отсутствовали.[9]

Механизм действия

Бензопиранохинолин A 276575, пример SEGRA с более кортикостероид -подобная структура[6]

Как неселективные глюкокортикоиды, так и селективные агонисты рецепторов глюкокортикоидов действуют путем связывания и активации рецептор глюкокортикоидов (GR). В отличие от глюкокортикоидов, которые активируют ГР для прохождения (как минимум) двух преобразование сигнала пути[10] SEGRAM активируют GR таким образом, что он действует только одним из двух основных возможных путей.[11]

В отсутствие глюкокортикоидов ГР находится в цитозоль в неактивном состоянии в комплексе с белки теплового шока (HSP) и иммунофилины. Связывание глюкокортикоидов с GR активирует рецептор, вызывая конформационное изменение в GR и, таким образом, диссоциация связанных HSP. Затем активированный GR может регулировать экспрессию генов одним из двух путей:[10]

Трансактивация
Первый (прямой) путь называется трансактивация при этом активированный GR димеризуется, является перемещенный в ядро и связывается с определенными последовательностями ДНК называется элементы ответа на глюкокортикоиды (GRE). Комплекс GR / ДНК привлекает другие белки, которые транскрибируют нижележащую ДНК в мРНК и в конце концов белок. Примеры генов, чувствительных к глюкокортикоидам, включают те, которые кодируют аннексин A1, TSC22D3 (также известный как GILZ), ангиотензин-превращающий фермент, нейтральная эндопептидаза и другие противовоспалительные белки.
Трансрепрессия
Второй (непрямой) путь называется трансрепрессия, в котором активирован мономерный GR связывается с другими факторами транскрипции, такими как NF-κB и АП-1 и предотвращает активацию ими экспрессии своих генов-мишеней. Эти гены-мишени кодируют белки, такие как циклооксигеназа, БЕЗ синтазы, фосфолипаза А2, фактор некроза опухоли, трансформирующий фактор роста бета, ICAM-1 и ряд других провоспалительных белков.
Упрощенный обзор механизма действия классического глюкокортикоида по сравнению с механизмом действия SEGRAM

Следовательно, противовоспалительное действие глюкокортикоидов является результатом как трансактивации, так и трансрепрессии. Напротив, исследования на крысах и мышах показали, что большинство побочных эффектов глюкокортикоидов, таких как диабетогенный Мероприятия, остеопороз, а также атрофия кожи в основном вызваны трансактивацией.[9][12][13] Селективный глюкокортикоид, который способен трансрепрессироваться без трансактивации, должен сохранять многие желательные терапевтические противовоспалительные эффекты и минимизировать эти нежелательные побочные эффекты.[11]

Первоначальные доказательства того, что одной транспрессии может быть достаточно для противовоспалительного ответа, было предоставлено путем введения точечная мутация в GR мышей, которые препятствовали димеризации и связыванию GR с ДНК и тем самым блокировали трансактивацию.[14][15] В то же время эта мутация не препятствовала трансрепрессии. Хотя GR необходим для выживания, эти мыши все еще жизнеспособны.[14] Однако, когда этих мышей лечили синтетическим глюкокортикоидом дексаметазоном, повышения уровня глюкозы не наблюдалось. Эти обработанные дексаметазоном мыши были устойчивы к воспалительному стимулу.[15] Следовательно, эти мыши были чувствительны к противовоспалительным эффектам дексаметазона, но были устойчивы по крайней мере к некоторым из побочных эффектов.

Так же, как глюкокортикоиды, SEGRAM связываются и активируют GR. Однако, в отличие от глюкокортикоидов, SEGRAM избирательно активируют GR таким образом, что они дают улучшенный терапевтический эффект. Как правило, для конкретных заболеваний, связанных с воспалением, SEGRAM должны более сильно трансрепрессироваться, чем трансактивироваться, или, еще лучше, трансрепрессировать и не трансактивировать. Этот тип селективной активации GR должен приводить к меньшему количеству побочных эффектов, чем ожидаемые побочные эффекты, которые появляются при длительном лечении классическими глюкокортикоидами.[16]

Клинические испытания

Фаза II клинических испытаний с одним из соединений-кандидатов, мапракорат (кодовые названия BOL-303242-X и ZK 245186).[17]), начатым летом 2009 года. Один из них двойной слепой исследование подбора дозы для мазь против атопического дерматита, проводимого Intendis, часть Bayer HealthCare Pharmaceuticals специализируется на дерматология.[18] Испытание фазы III началось в ноябре 2010 г., оценивая офтальмологический приостановка для лечения воспаления после операции по удалению катаракты, проводимой Бауш и Ломб.[19]

Испытание фазы II с другим диссоциированным глюкокортикоидом Fosdagrocorat (PF-04171327) (сложный фосфатный эфир пролекарство из дагрокорат (PF-00251802)[20][21]) по ревматоидному артриту была начата в 2011 г. Pfizer.[22]

Результаты этих клинических испытаний еще не были обнародованы, и ни один SEGRAM еще не был одобрен для клинического использования.

Возможные приложения

При хронических воспалительных заболеваниях, таких как атопический дерматит (кожа), ревматоидный артрит (суставы), ... побочные эффекты кортикостероидов являются проблематичными из-за необходимого длительного лечения. Таким образом, SEGRAM исследуются в качестве альтернативного местного лечения. Системное долгосрочное лечение воспалений кортикостероидами особенно склонно вызывать метаболические побочные эффекты, что делает разработку пероральных SEGRAM интересной целью.[23] Еще неизвестно, действительно ли селективные агонисты или модуляторы рецепторов вызывают значительно меньше побочных эффектов, чем классические кортикоиды в клинических применениях.

Благоприятные атрофические эффекты

Следует отметить, что атрофические эффекты глюкокортикоидов не всегда являются недостатком. Это свойство используется при лечении гиперпролиферативных заболеваний, таких как псориаз.[24] В таких условиях SEGRAM, вероятно, будет менее эффективен. Недавние достижения показали, что первое стремление к полному разделению трансрепрессии и трансактивации GR с использованием SEGRAM заслуживает рассмотрения, поскольку противовоспалительные гены, стимулируемые трансактивацией GR, такие как ГИЛЗ и DUSP1, похоже, играют важную роль.[25][26] Тем не менее, более избирательная природа этих SEGRAM все же снизит количество GR-опосредованных побочных эффектов и заслуживает дальнейшего клинического тестирования.

Химия

RU 24858, SEGRA со стероидной структурой[5]
Производное октагидрофенантрен-2,7-диола со свойствами SEGRA[3]

Ранние SEGRA были синтетическими стероидами. Примером может служить RU 24858, одно из первых опубликованных соединений этого типа.[5] Многие новые SEGRA имеют другую структуру, хотя сходство со стероидами все еще можно увидеть в таких молекулах, как бензопиранохинолин A 276575 или в производных октагидрофенантрен-2,7-диола. Было показано, что все эти соединения проявляют свойства SEGRA на клеточных или животных моделях.[3]

Мапракорат является одним из ряда трифторпропаноламинов и -амидов, которые имеют менее очевидную стероидоподобную структуру. Другими типичными примерами этой группы являются ZK 216348.[9] и 55D1E1.[4] Объемные бициклические ароматические заместители (R1 и R2) объясняют структурное сходство с кортикоидами. В р конформация из асимметричный углерод атом, по-видимому, необходим для сродства GR.[9]

Trifluoroisopropanolamine SEGRA.svg

Список SEGRM

Смотрите также

Рекомендации

  1. ^ Мили Н; Dulsat C (2009 г.). "36-е ежегодное собрание Arbeitsgemeinschaft Dermatologische Forschung (ADF)". Наркотики Fut. 34 (4): 341.
  2. ^ а б c d Сундаль Н., Брайдланс Дж., Либерт С., Де Бошер К., Бек И.М. (май 2015 г.). «Селективная модуляция рецепторов глюкокортикоидов: новые направления с нестероидными каркасами». Фармакология и терапия. 152: 28–41. Дои:10.1016 / j.pharmthera.2015.05.001. PMID  25958032.
  3. ^ а б c Робинсон Р.П., Бакбиндер Л., Хаугето А.И., Макнифф П.А., Миллхэм М.Л., Риз М.Р., Шефер Дж.Ф., Абрамов Ю.А., Борднер Дж., Шантиньи Ю.А., Кляйнман Е.Ф., Лэрд Е.Р., Морган Б.П., Мюррей Дж.С., Солтер Э.Д., Вессель М.Д., Йокум С.А. (Март 2009 г.). «Аналоги октагидрофенантрен-2,7-диола как диссоциированные агонисты рецепторов глюкокортикоидов: открытие и ведущие исследования». Журнал медицинской химии. 52 (6): 1731–43. Дои:10.1021 / jm801512v. PMID  19239259.
  4. ^ а б Biggadike K, Boudjelal M, Clackers M, Coe DM, Demaine DA, Hardy GW, Humphreys D, Inglis GG, Johnston MJ, Jones HT, House D, Loiseau R, Needham D, Skone PA, Uings I, Veitch G, Weingarten GG , McLay IM, Macdonald SJ (декабрь 2007 г.). «Нестероидные агонисты глюкокортикоидов: тетрагидронафталины с альтернативными миметиками стероидного А-кольца, обладающие селективностью по диссоциированной (трансрепрессия / трансактивация)». Журнал медицинской химии. 50 (26): 6519–34. Дои:10.1021 / jm070778w. PMID  18038970.
  5. ^ а б c Vayssière BM, Dupont S, Choquart A, Petit F, Garcia T, Marchandeau C, Gronemeyer H, Resche-Rigon M (август 1997). «Синтетические глюкокортикоиды, диссоциирующие трансактивацию и трансрепрессию AP-1, проявляют противовоспалительную активность in vivo». Молекулярная эндокринология. 11 (9): 1245–55. Дои:10.1210 / мэ.11.9.1245. PMID  9259316.
  6. ^ а б Лин Ч.В., Накане М., Сташко М., Фоллс Д., Кук Дж., Миллер Л., Хуанг Р., Тайри К., Майнер Дж. Н., Роузен Дж., Ким ПР, Коглан М.Дж., Картер Дж., Лейн BC (август 2002 г.). «Трансактивационные и репрессивные свойства нового лиганда нестероидного глюкокортикоидного рецептора 2,5-дигидро-9-гидрокси-10-метокси-2,2,4-триметил-5- (1-метилциклогексен-3-y1) -1H- [1] бензопирано [3,4-f] хинолин (A276575) и его четыре стереоизомера ». Молекулярная фармакология. 62 (2): 297–303. Дои:10.1124 / моль 62.2.297. PMID  12130681.
  7. ^ Емельянов А., Чворног Дж., Гера Л., Джоши С., Чаттертон Р. Т., Будунова И. (июнь 2008 г.). «Новое соединение фитомодулятора стероидных рецепторов ингибирует рост и выживаемость клеток рака простаты». Исследования рака. 68 (12): 4763–73. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-07-6104. PMID  18559523.
  8. ^ Лесовая Е.А., Емельянов А.Ю., Кирсанов К.И., Якубовская М.Г., Будунова И.В. (ноябрь 2011 г.). «Противоопухолевый эффект лиганда нестероидного глюкокортикоидного рецептора CpdA на клеточных линиях лейкемии CEM и K562» (PDF). Биохимия. Биохимия. 76 (11): 1242–52. Дои:10.1134 / S000629791111006X. PMID  22117551. S2CID  35234449.
  9. ^ а б c d Schäcke H, Schottelius A, Döcke WD, Strehlke P, Jaroch S., Schmees N, Rehwinkel H, Hennekes H, Asadullah K (январь 2004 г.). «Диссоциация трансактивации от трансрепрессии селективным агонистом рецептора глюкокортикоидов приводит к разделению терапевтических эффектов от побочных эффектов». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 101 (1): 227–32. Bibcode:2004ПНАС..101..227С. Дои:10.1073 / pnas.0300372101. ЧВК  314167. PMID  14694204.
  10. ^ а б Рен Т., Цидловски Дж. А. (октябрь 2005 г.). «Противовоспалительное действие глюкокортикоидов - новые механизмы для старых препаратов». Медицинский журнал Новой Англии. 353 (16): 1711–23. Дои:10.1056 / NEJMra050541. PMID  16236742.
  11. ^ а б Ньютон Р., Холден Н.С. (октябрь 2007 г.). «Разделение трансрепрессии и трансактивации: мучительный развод для рецептора глюкокортикоидов?». Молекулярная фармакология. 72 (4): 799–809. Дои:10.1124 / моль 107.038794. PMID  17622575. S2CID  52803631.
  12. ^ Хайнеманн А., Шулигой Р. (2008). «Глюкокортикоид - сильнодействующий и умстриттен» [Глюкокортикоиды - сильнодействующие и противоречивые]. Österreichische Apothekerzeitung (на немецком). 62 (23).
  13. ^ Коглан М.Дж., Якобсон П.Б., Лейн Б, Накане М., Лин К.В., Элмор С.В., Ким П.Р., Лули Дж. Р., Картер Г. В., Тернер Р., Тайри С. М., Ху Дж., Элгорт М., Розен Дж., Майнер Дж. Н. (май 2003 г.). «Новое противовоспалительное средство поддерживает эффективность глюкокортикоидов с уменьшением побочных эффектов». Молекулярная эндокринология. 17 (5): 860–9. Дои:10.1210 / me.2002-0355. PMID  12586843.
  14. ^ а б Reichardt HM, Kaestner KH, Tuckermann J, Kretz O, Wessely O, Bock R, Gass P, Schmid W, Herrlich P, Angel P, Schütz G (май 1998 г.). «Связывание ДНК с рецептором глюкокортикоидов не является необходимым для выживания». Клетка. 93 (4): 531–41. Дои:10.1016 / S0092-8674 (00) 81183-6. PMID  9604929. S2CID  6524157.
  15. ^ а б Райхардт HM, Tronche F, Bauer A, Schütz G (2000). «Молекулярно-генетический анализ передачи сигналов глюкокортикоидов с использованием системы Cre / loxP». Биологическая химия. 381 (9–10): 961–4. Дои:10.1515 / BC.2000.118. PMID  11076028. S2CID  37837380.
  16. ^ Schäcke H, Berger M, Rehwinkel H, Asadullah K (сентябрь 2007 г.). «Селективные агонисты рецепторов глюкокортикоидов (SEGRA): новые лиганды с улучшенным терапевтическим индексом» (PDF). Молекулярная и клеточная эндокринология. 275 (1–2): 109–17. Дои:10.1016 / j.mce.2007.05.014. PMID  17630119. S2CID  46020217.
  17. ^ Кавет М.Э., Харрингтон К.Л., Уорд К.В., Чжан Дж.З. (2010). «Мапракорат, новый селективный агонист глюкокортикоидных рецепторов, ингибирует гиперосмолярное высвобождение цитокинов и пути MAPK в эпителиальных клетках роговицы человека». Молекулярное зрение. 16: 1791–800. ЧВК  2932489. PMID  20824100.
  18. ^ Номер клинического исследования NCT00944632 для «Повышение дозы различных концентраций ZK 245186 при атопическом дерматите» на ClinicalTrials.gov
  19. ^ Номер клинического исследования NCT01230125 для "Офтальмологической суспензии Мапракорат для лечения глазного воспаления после операции по удалению катаракты" на ClinicalTrials.gov
  20. ^ Сток Т., Флейшакер Д., Мукерджи, А., Ле В., Сюй Дж., Зейхер Б. (2009). «Оценка безопасности, фармакокинетики и фармакодинамики селективного модулятора глюкокортикоидных рецепторов (SGRM) у здоровых добровольцев». Ревматоидный артрит. 60 (Приложение 10): 420. Дои:10.1002 / арт.25503 (неактивно 09.11.2020).CS1 maint: несколько имен: список авторов (связь) CS1 maint: DOI неактивен по состоянию на ноябрь 2020 г. (связь)
  21. ^ Ху Х, Дю С, Тунка С., Брейден Т., Лонг К.Р., Ли Дж., Уэбб Э.Г., Дитц Д.Д., Хаммерт С., Роу С., Хегде С.Г., Уэббер Р.К., Обукович М.Г. (август 2011 г.). «Антагонисты, но не частичные агонисты лигандов глюкокортикоидных рецепторов, проявляют существенный побочный эффект диссоциации». Эндокринология. 152 (8): 3123–34. Дои:10.1210 / en.2010-1447. PMID  21558312.
  22. ^ Номер клинического исследования NCT01393639 за «Исследование, сравнивающее дозы экспериментального глюкокортикоидного соединения с преднизоном и плацебо при ревматоидном артрите» при ClinicalTrials.gov
  23. ^ Schäcke H, Hennekes H, Schottelius A, Jaroch S, Lehmann M, Schmees N, Rehwinkel H, Asadullah K (2002). «SEGRAs: новый класс противовоспалительных соединений». Семинар исследовательского фонда Эрнста Шеринга (40): 357–71. Дои:10.1007/978-3-662-04660-9_20. ISBN  978-3-662-04662-3. PMID  12355726.
  24. ^ Кершер М.Дж., Харт Х., Кортинг Х.С., Сталлейкен Д. (апрель 1995 г.). «Оценка in vivo атрофогенной активности мометазона фуроата, недавно разработанного хлорированного сильнодействующего глюкокортикоида для местного применения по сравнению с другими старыми и новыми глюкокортикоидами для местного применения». Международный журнал клинической фармакологии и терапии. 33 (4): 187–9. PMID  7620686.
  25. ^ Шах С., Кинг Э.М., Чандрасекар А., Ньютон Р. (май 2014 г.). «Роли митоген-активируемой протеинкиназы (MAPK) фосфатазы, DUSP1, в контроле обратной связи экспрессии воспалительных генов и репрессии дексаметазоном». Журнал биологической химии. 289 (19): 13667–79. Дои:10.1074 / jbc.M113.540799. ЧВК  4036371. PMID  24692548.
  26. ^ Айролди Э., Маккиаруло А., Риккарди С. (декабрь 2014 г.). «Нацеленность на побочные эффекты глюкокортикоидов: селективный модулятор рецепторов глюкокортикоидов или лейциновая молния, индуцированная глюкокортикоидами? Перспектива». Журнал FASEB. 28 (12): 5055–70. Дои:10.1096 / fj.14-254755. PMID  25205742. S2CID  40874311.