Каланолид А - Calanolide A

Каланолид А
Каланолид A.svg
Клинические данные
Код УВД
  • никто
Фармакокинетический данные
Связывание с белками>97%
МетаболизмПеченочный (по большей части CYP3A4 -опосредованно)
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
ChemSpider
UNII
ЧЭМБЛ
Химические и физические данные
ФормулаC22ЧАС26О5
Молярная масса370.445 г · моль−1
3D модель (JSmol )

Каланолид А экспериментальный ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ). Это соединение было извлечено из Calophyllum lanigerum, разнообразия австрокориацеум, деревья в Лунду, Малазийский состояние Саравак в 1992 г. США Национальный институт рака (NCI). Из-за редкости сырья и низкого выхода активного ингредиента, полный синтез соединения было разработано в 1996 году. По той же причине его родственное соединение (-) - Каланолид В (также известный как Костатолид) было предложено в качестве замены. В результате открытия Calanolide A фармацевтическая компания Sarawak Medichem была создана как совместное предприятие американской компании MediChem Research Inc и правительства штата Саравак. В 2006 году Craun Research, компания, основанная правительством Саравака, приобрела Sarawak MediChem. В 2016 году Craun Research объявила о завершении фазы I клинических испытаний Каланолида А.

История

В декабре 1986 года Арнольд Дендрарий Гарвардский университет в Массачусетсе, запросил у правительства штата Саравак разрешение на сотрудничество с лесным департаментом Саравака для сбора растений из Саравака для фитохимического анализа. Разрешение было получено в мае 1987 года.[1] Проект сбора растений был частью многих экспедиций, запущенных Соединенными Штатами. Национальный институт рака (NCI), чтобы найти новые натуральные вещества для лечения рака и СПИДа. В сентябре 1987 года ботаник по имени Джон Берли отправился на миссию по сбору образцов растений из болотного леса в Лунду, Саравак, Малайзия. Он и его команда обычно собирали по килограмму фруктов, листьев и веток с каждого вида растений, с которыми они встречались. Часть образцов была отправлена ​​в NCI для анализа, а другая часть - в Гарвардский университет Herbaria для хранения для будущих исследований. Образец, который был помечен как «Берли-и-Ли-351», хотя не показал никакого эффекта при тестировании против раковых клеток в культурах, был способен остановить вирусная репликация при тестировании против ВИЧ -1 вирус. Позже было установлено, что образец был взят с дерева, обозначенного как Calophyllum lanigerum[2] (местно известное как дерево Бинтангора)[1] разнообразия австрокориацеум.[2] Департамент лесного хозяйства Саравака был проинформирован о результатах в конце 1991 г.[1]

На обратном пути в Саравак в марте 1992 г.[1] Выяснилось, что дерево было срублено местными жителями, скорее всего, для топлива и строительных материалов. В районе Лунду не было других деревьев того же сорта. Затем коллекционеры вернулись домой с образцами других сортов Calophyllum lanigerum виды, большинство из которых не проявляют никаких анти-ВИЧ свойств. Затем несколько существующих видов в конечном итоге были обнаружены в Ботанический сад Сингапура. При наличии достаточного количества сырья ученым удалось выделить активный ингредиент в виде (+) - каланолида А.[2] Поскольку источник растения относительно редок, метод полный синтез был разработан в 1996 году и показал такую ​​же эффективность против вируса ВИЧ по сравнению с исходным соединением.[3] Кроме того, образцы, собранные во время поездки в марте 1992 г., дали еще один положительный результат. Родственное соединение (-) - Каланолид В (также известный как Костатолид) был выделен из латекса Calophyllum teysmannii var. иннофиллоид деревья. Департамент лесного хозяйства Саравака сотрудничал с Иллинойский университет в Чикаго (UIC) для устойчивого сбора (-) - каланолида B.[4][5] Хотя костатолид менее эффективен, чем каланолид А, выход из сырья намного выше (от 20 до 25%) по сравнению с каланолидом А (0,05%). Таким образом, костатолид был принят в качестве замены каланолида А.[1] В июне 1993 года правительство штата Саравак издало Указ о видах Calophyllum (запрещение рубки и ограничение экспорта), чтобы обеспечить достаточное количество деревьев для медицинских целей.[1][6] В том же году International Конвенция о биологическом разнообразии (CBD) договор вступил в силу, и его подписали 179 стран. Однако США договор не подписали. Поэтому правительство штата Саравак учредило Центр биоразнообразия Саравака (SBC) в 1997 году для регулирования биоразведка деятельность в гос.[7][8]

В 1994 году NCI подписала «инкассовое письмо» с правительством штата Саравак.[4] NCI также сотрудничает с небольшой американской фармацевтической компанией MediChem Research Inc.[9] основанный в Лемонт, Иллинойс для разработки соединения каланолида.[4] В 1995 году NCI предоставила MediChem все права на разработку комплекса.[4] Из-за нехватки средств[9] В 1996 г. компания Medichem создала совместное предприятие с правительством штата Саравак, где оно предоставляло технические знания и оборудование для ученых Саравака. Между тем, правительство штата предоставило дополнительное финансирование для развития комплекса. Затем в результате совместного предприятия была создана фармацевтическая компания Sarawak MediChem. Оба партнера владеют 50:50 процентами всех прав интеллектуальной собственности предприятия.[4]

В декабре 2006 года Craun Research Sdn Bhd, компания, основанная правительством штата Саравак в 1993 году,[10] приобрела Sarawak MediChem Pharmaceuticals.[11] В 2016 году Craun Research объявила об успешном завершении Испытание фазы I препарата.[12] В 2019 г. Аннуар Рапай Помощник министра образования, науки и технологических исследований Саравака признал медленный прогресс в разработке и коммерциализации препарата.[13]

Механизм действия

Каланолид А уникален среди ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы (ННИОТ) в том смысле, что он может связывать два разных сайта в обратная транскриптаза, а именно активный сайт и Фоскарнет сайт связывания фермента. Препарат также действует синергетически с невирапин в подавлении вируса ВИЧ-1.[14]

В 2003 году было обнаружено, что соединение каланолида А обладает анти-туберкулез Мероприятия.[15]

F18, а структурный аналог Каланолида А был получен в 2017 году, который мог иметь более сильную анти-ВИЧ активность, чем исходная молекула.[16]

Побочные эффекты

Каланолид А имеет относительно хороший профиль безопасности. Клинические испытания фазы I, проведенные в 2001 г. на 47 здоровых людях, показали, что побочными эффектами были изменение вкуса, головная боль, отрыжка и тошнота.[17]

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж "История Calophyllum". Лесной департамент Саравака. Архивировано из оригинал 28 мая 2018 г.. Получено 27 мая 2018.
  2. ^ а б c Эдвард О, Уилсон (2002). «Чего стоит природа?». Wilson Quarterly. 26 (1): 36–37. JSTOR  40260568.
  3. ^ Флавин М.Т., Риццо Дж. Д., Хилевич А. и др. (1996). «Синтез, хроматографическое разрешение и активность против вируса иммунодефицита человека (+) - каланолида А и его энантиомеров». J Med Chem. 39 (6): 1303–13. Дои:10.1021 / jm950797i. PMID  8632437.
  4. ^ а б c d е Керри Тен, Кейт; Адриан, Уэллс. Пример совместного использования выгод - Политика Национального института рака США в отношении доступа и совместного использования выгод: сравнительный отчет об открытии и разработке препаратов каланолида и топотекана (PDF). Конвенция о биологическом разнообразии. С. 3–5. Архивировано из оригинал (PDF) 8 декабря 2017 г.. Получено 27 мая 2018.
  5. ^ Ричард В. Фуллер; Хайди Р., Бокеш; Кирк Р., Густафсон; Tawnya C, McKee (25 августа 1994 г.). «ВИЧ-ингибирующие кумарины из латекса тропического дерева Calophyllum teysmannii var. Inophylloide». Письма по биоорганической и медицинской химии. 4 (16): 1961–1964. Дои:10.1016 / S0960-894X (01) 80543-6.
  6. ^ Филипп, Шенон (6 декабря 1994 г.). «Охота в лесах Борнео с целью выявления природных наркотиков». Нью-Йорк Таймс. Архивировано из оригинал 27 мая 2018 г.. Получено 27 мая 2018. Со своей стороны, правительство провинции Саравак, штат Малайзии, где были обнаружены деревья Calophyllum, запретило вырубку этого вида, что является критическим шагом, учитывая, сколько дождевых лесов Саравака уже разорено лесной промышленностью.
  7. ^ Ричард Лайольд, Парри (1 августа 2001 г.). «Биопираты совершают набег на деревья на болотах Борнео». Индепендент (Великобритания). Архивировано из оригинал 27 мая 2018 г.. Получено 27 мая 2018.
  8. ^ «О Центре биоразнообразия Саравака - Профиль». Центр биоразнообразия Саравака. Архивировано из оригинал 6 декабря 2014 г.. Получено 16 ноября 2015.
  9. ^ а б Энн, Мари Руфф (14 июня 2001 г.). «Из джунглей в клинику». Институт ресурсов Борнео. Архивировано из оригинал 15 августа 2001 г.. Получено 26 октября 2019.
  10. ^ «Сообщение от нашего генерального директора». Craun Research Sdn Bhd. В архиве из оригинала 31 июля 2017 г.. Получено 27 мая 2018.
  11. ^ «Обзор компании Sarawak MediChem Pharmaceuticals Inc». Блумберг. Архивировано из оригинал 27 мая 2018 г.. Получено 27 мая 2018.
  12. ^ «Новая веха для препарата против ВИЧ». Звезда (Малайзия). 26 ноября 2016 г. Архивировано с оригинал 25 мая 2018 г.. Получено 25 мая 2018.
  13. ^ Ринтос, Mail (26 июля 2019 г.). «Исследователи призвали активизировать игру при проведении НИОКР». Почта Борнео. Архивировано из оригинал 26 октября 2019 г.. Получено 26 октября 2019.
  14. ^ Currens MJ, Mariner JM, McMahon JB, Boyd MR (1996). «Кинетический анализ ингибирования обратной транскриптазы вируса иммунодефицита человека типа 1 каланолидом А». J Pharmacol Exp Ther. 279 (2): 652–61. PMID  8930168.
  15. ^ Цзэ, Ци Сюй; Wlliam, W. Barrow; Уильям, Дж. Сулинг (14 ноября 2003 г.). «Натуральный продукт против ВИЧ (+) - каланолид А активен против лекарственно-чувствительных и лекарственно-устойчивых штаммов Mycobacterium tuberculosis». Биоорганическая и медицинская химия. 12 (5): 1199–1207. Дои:10.1016 / j.bmc.2003.11.012. PMID  14980631.
  16. ^ Xiangmeng, Wu; Цинхао, Чжан; Цзямей, Го (19 июля 2017 г.). «Метаболизм F18, производного каланолида А, в микросомах печени человека и цитозоле». Границы фармакологии. 8 (479): 479. Дои:10.3389 / fphar.2017.00479. ЧВК  5515859. PMID  28769808.
  17. ^ Терри, Криг; Джон Л., Ракл; Дуэйн Т., Толберт; Джереми, Гилтнер (май 2001 г.). «Безопасность и фармакокинетика единичных доз (+) - каланолида А, нового природного ненуклеозидного ингибитора обратной транскриптазы, у здоровых людей с отрицательным вирусом иммунодефицита человека». Противомикробные препараты и химиотерапия. Американское общество микробиологии. 45 (5): 1379–1386. Дои:10.1128 / AAC.45.5.1379-1386.2001. ЧВК  90477. PMID  11302799. Взятые вместе, приведенные выше данные демонстрируют, что благоприятный профиль безопасности ...