Ингибитор протеазы (фармакология) - Protease inhibitor (pharmacology)

Для естественных ингибиторов протеаз см. ингибитор протеазы (биология). Для ингибиторов клеточных протеаз см. ингибитор протеасомы и ингибитор матричной металлопротеиназы.

Ингибиторы протеазы (ИП) являются классом противовирусные препараты которые широко используются для лечения ВИЧ / СПИД и гепатит С. Ингибиторы протеазы предотвращают репликацию вируса, избирательно связываясь с вирусным протеазы (например. Протеаза ВИЧ-1 ) и блокирование протеолитического расщепления предшественников белков, которые необходимы для образования инфекционных вирусные частицы.

Ингибиторы протеазы, которые были разработаны и в настоящее время используются в клинической практике, включают:

Учитывая специфичность мишени этих препаратов, существует риск, как в антибиотики развития лекарственно-устойчивых мутировавших вирусов. Чтобы снизить этот риск, обычно используют несколько разных лекарств, каждое из которых нацелено на разные цели.

Антиретровирусные препараты

Ингибиторы протеазы были вторым классом антиретровирусные препараты развит. Первые члены этого класса, саквинавир, ритонавир и индинавир были одобрены в конце 1995–1996 гг. В течение 2 лет ежегодная смертность от СПИДа в Соединенных Штатах упала с более чем 50 000 до примерно 18 000.[2] До этого ежегодный уровень смертности увеличивался примерно на 20% каждый год.

Число людей в США, умирающих от ВИЧ, упало на 60% за 2 года после появления первых ингибиторов протеазы ВИЧ.
Число людей в США, умирающих от ВИЧ, упало на 60% за 2 года после появления первых ингибиторов протеазы ВИЧ.
имяТорговое наименованиеКомпанияПатентДата утверждения FDAЗаметки
СаквинавирИнвираз, ФортовазаХоффманн – Ла РошПатент США 5,196,438 6 декабря 1995 г.Первый ингибитор протеазы, одобренный Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA).
РитонавирНорвирAbbVieПатент США 5,541,206 1 марта 1996 г.На момент получения патента AbbVie входила в состав Abbott Laboratories.
ИндинавирКриксиванMerck & Co.Патент США 5,413,999 13 марта 1996 г.—
НелфинавирВирасептХоффманн – Ла РошПатент США 5,484,926 14 марта 1997 г.—
АмпренавирAgeneraseGlaxoSmithKlineПатент США 5,585,397 15 апреля 1999 г.Шестнадцатый антиретровирусный препарат, одобренный FDA. Это был первый ингибитор протеазы, одобренный для приема дважды в день вместо того, чтобы принимать его каждые восемь часов. За удобное дозирование приходилось платить, так как требуемая доза составляет 1200 мг в 8 очень больших гелевых капсулах. Производство было прекращено производителем 31 декабря 2004 г., так как он был заменен фосампренавиром.
ЛопинавирКалетраAbbVieПатент США 5,914,332 15 сентября 2000 г.Продается только как комбинация фиксированной дозы с ритонавиром (см. лопинавир / ритонавир ). На момент получения патента AbbVie входила в состав Abbott Laboratories.
АтазанавирРейатазБристоль-Майерс СквиббПатент США 5,849,911 20 июня 2003 г.Атазанавир был первым ИП, одобренным для приема один раз в сутки. По-видимому, он с меньшей вероятностью вызывает липодистрофию и повышение уровня холестерина в качестве побочных эффектов. Он также может не обладать перекрестной устойчивостью с другими ИП.
ФосампренавирЛексива, ТельзирGlaxoSmithKline—20 октября 2003 г.А пролекарство ампренавира. Организм человека метаболизирует фосампренавир с образованием активного ингредиента ампренавира. Этот метаболизм увеличивает продолжительность доступности ампренавира, что делает фосампренавир незаменимым. медленный выпуск версия ампренавира и, таким образом, уменьшает количество необходимых таблеток по сравнению со стандартным ампренавиром.
ТипранавирAptivusBoehringer Ingelheim—22 июня 2005 г.Также известен как динатрий типранавир.
ДарунавирПрезистаJanssen TherapeuticsПатент США 6,248,775 23 июня 2006 г.По состоянию на 2016 год дарунавир является ОАРАК рекомендуемый вариант лечения для взрослых и подростков, не получавших лечения и уже прошедших лечение.[3] Несколько текущих фаза III испытания показывают высокую эффективность комбинации дарунавир / ритонавир, превосходящую лопинавир / ритонавир Комбинация для терапии первой линии.[4] Дарунавир - первый препарат за долгое время, цены на который не выросли. Это перепрыгнул два других одобренных препарата этого типа и соответствует цене третьего.[5][6][7]

Другие занятия

Антипротозойная активность

Исследователи изучают возможность использования ингибиторов протеазы, разработанных для лечения ВИЧ, в качестве анти-простейшие для применения против малярии и желудочно-кишечных протозойных инфекций:

  • Было обнаружено, что комбинация ритонавира и лопинавира имеет некоторую эффективность против Лямблии инфекция.[8]
  • Было обнаружено, что препараты саквинавир, ритонавир и лопинавир обладают анти-малярийный свойства.[9]
  • Было обнаружено, что препарат ингибитора цистеиновой протеазы излечивает Болезнь Шагаса у мышей.[10]

Противораковая активность

Исследователи изучают, можно ли использовать ингибиторы протеазы для лечения рака. Например, нелфинавир и атазанавир способны убивать опухолевые клетки в культуре (в чашке Петри).[11][12] Этот эффект еще не изучался на людях; но исследования на лабораторных мышах показали, что нелфинавир способен подавлять рост опухолей у этих животных, что также является многообещающим направлением для тестирования этого препарата на людях.[12]

Ингибиторы протеасома, такие как бортезомиб сейчас являются препаратами первой линии для лечения множественная миелома.

Таномастат один из ингибиторы матричной металлопротеиназы которые можно использовать для лечения рака. Батимастат был также хорошо известен из книги Ледникера.

Побочные эффекты

Ингибиторы протеазы могут вызывать синдром липодистрофия, гиперлипидемия, сахарный диабет 2 типа, и камни в почках.[13] Эта липодистрофия в просторечии известна как «живот Крикс», после индинавир (Криксиван).[14]

Смотрите также

использованная литература

  1. ^ а б «Использование стеблей при выборе международных непатентованных наименований (МНН) для фармацевтических субстанций» (PDF). Всемирная организация здоровья. Получено 5 ноября 2016.
  2. ^ «Эпиднадзор за ВИЧ - США, 1981–2008 гг.». Получено 8 ноября 2013.
  3. ^ «Рекомендации по применению антиретровирусных препаратов у взрослых и подростков, инфицированных ВИЧ-1» (PDF). Разработано Группой DHHS по руководящим принципам антиретровирусной терапии для взрослых и подростков - Рабочей группой Управления Консультативного совета по исследованиям СПИДа (OARAC). 14 июля 2016 г.. Получено 5 ноября 2016.
  4. ^ Мадруга СП, Бергер Д., МакМурчи М. и др. (Июль 2007 г.). «Эффективность и безопасность дарунавира-ритонавира по сравнению с лопинавиром-ритонавиром через 48 недель у ВИЧ-инфицированных пациентов, прошедших лечение, в TITAN: рандомизированное контролируемое исследование III фазы». Ланцет. 370 (9581): 49–58. Дои:10.1016 / S0140-6736 (07) 61049-6. PMID  17617272.
  5. ^ Лиз Хайлиман, Адвокаты пациентов рекомендуют ценообразование на новый ИП Дарунавир, http://www.hivandhepatitis.com/recent/2006/ad1/063006_a.html
  6. ^ Дарунавир - первая молекула для лечения лекарственно-устойчивого ВИЧ
  7. ^ Борман С (2006). «Сохранение эффективности против неявного ВИЧ: аналог Дарунавира оборотням вируса СПИДа: сопротивление может быть бесполезным». Новости химии и машиностроения. 84 (34): 9. Дои:10.1021 / cen-v084n034.p009.
  8. ^ Данн Л.А., Эндрюс К.Т., Маккарти Дж. С. и др. (2007). «Активность ингибиторов протеазы в отношении Giardia duodenalis и метронидазол-резистентной Trichomonas vaginalis». Int. J. Antimicrob. Агенты. 29 (1): 98–102. Дои:10.1016 / j.ijantimicag.2006.08.026. PMID  17137752.
  9. ^ Эндрюс К.Т., Фэрли Д.П., Мадала П.К. и др. (2006). «Возможности ингибиторов протеазы вируса иммунодефицита человека in vitro против Plasmodium falciparum и in vivo против малярии мышей». Антимикробный. Агенты Chemother. 50 (2): 639–48. Дои:10.1128 / AAC.50.2.639-648.2006. ЧВК  1366900. PMID  16436721.
  10. ^ Дойл П.С., Чжоу Ю.М., Энгель Дж. К., МакКерроу Дж. Х. (2007). «Ингибитор цистеиновой протеазы излечивает болезнь Шагаса на иммунодефицитной модели инфекции на мышах». Противомикробные препараты и химиотерапия. 51 (11): 3932–9. Дои:10.1128 / AAC.00436-07. ЧВК  2151429. PMID  17698625.
  11. ^ J.J. Gills и др. (2007). «Нелфинавир, ведущий ингибитор протеазы ВИЧ, представляет собой противораковый агент широкого спектра действия, который вызывает стресс эндоплазматической сети, аутофагию и апоптоз in vitro и in vivo». Клинические исследования рака. 13 (17): 5183–94. Дои:10.1158 / 1078-0432.CCR-07-0161. PMID  17785575.
  12. ^ а б Пырко, П .; Кардош, А; Ванга, Вт; Xiong, Вт; Schönthal, AH; Чен, TC (2007). «Ингибиторы протеазы ВИЧ-1 нелфинавир и атазанавир вызывают смерть от злокачественной глиомы, вызывая стресс эндоплазматического ретикулума». Исследования рака. 67 (22): 10920–8. Дои:10.1158 / 0008-5472.CAN-07-0796. PMID  18006837.
  13. ^ Fantry, LE (2003). «Сахарный диабет, связанный с ингибиторами протеазы: потенциальная причина заболеваемости и смертности». Журнал синдромов приобретенного иммунодефицита. 32 (3): 243–4. Дои:10.1097/00126334-200303010-00001. PMID  12626882.
  14. ^ Капальдини, Л. (1997). Метаболические побочные эффекты ингибиторов протеазы: холестерин, триглицериды, сахар в крови и живот Крикс"". Новости лечения СПИДа (277): 1–4. PMID  11364559.

внешние ссылки