Ставудин - Википедия - Stavudine

Ставудин
Stavudin.svg
Ставудин мяч и палка.png
Клинические данные
Торговые наименованияЗерит
Другие имена2 ', 3'-дидегидро-2', 3'-дидезокситимидин
AHFS /Drugs.comМонография
MedlinePlusa694033
Данные лицензии
Беременность
категория
  • AU: B3
  • нас: C (риск не исключен)
Маршруты
администрация		Устно
Код УВД
Легальное положение
Легальное положение
  • AU: S4 (Только по рецепту)
  • нас: ℞-только [1]
  • Европа: Только прием [2]
  • В общем: ℞ (только по рецепту)
Фармакокинетический данные
Биодоступность>80%
Связывание с белкамиНезначительный
МетаболизмПочка устранение (~ 40%)
Устранение период полураспада0,8–1,5 часа (у взрослых)
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
КЕГГ
ЧЭМБЛ
NIAID ChemDB
Панель управления CompTox (EPA)
ECHA InfoCard100.169.180 Отредактируйте это в Викиданных
Химические и физические данные
ФормулаC10ЧАС12N2О4
Молярная масса224.216 г · моль−1
3D модель (JSmol )
  (проверять)

Ставудин (d4T), продается под торговой маркой Зерит среди прочего, это антиретровирусные препараты используется для профилактики и лечения ВИЧ / СПИД.[3] Обычно его рекомендуется использовать с другими антиретровирусными препаратами.[3] Может использоваться для профилактики после травма иглой или другое потенциальное воздействие.[3] Однако это не лечение первой линии.[3] Принимается внутрь.[3]

Общие побочные эффекты включают: Головная боль, диарея, рвота, сыпь и периферический нерв проблемы.[3] К серьезным побочным эффектам относятся: высокий лактат в крови, панкреатит, и увеличенная печень.[3] Обычно это не рекомендуется в беременность.[3] Ставудин находится в нуклеозидный аналог ингибитора обратной транскриптазы (НИОТ) класс лекарств.[3]

Ставудин был впервые описан в 1966 году и одобрен для использования в США в 1994 году.[4] Он доступен как универсальный препарат.[3]

Медицинское использование

Ставудин используется при лечении ВИЧ-1 инфекция, но это не лекарство. Обычно не рекомендуется в качестве начального лечения.[5] Ставудин также может снизить риск развития инфекции ВИЧ-1 после контакта с вирусом на работе (например, укол иглой) или через контакт с инфицированной кровью или другими жидкостями организма.[6] Он всегда используется в сочетании с другими лекарствами от ВИЧ для лучшего контроля над инфекцией и уменьшения осложнений, связанных с ВИЧ.[7]

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) рекомендует отказаться от ставудина из-за его высокой токсичности. При необходимости применения препарата рекомендуется использовать низкие дозировки, чтобы уменьшить возникновение побочных эффектов; однако в 2015 г. Кокрановский обзор не обнаружил явных преимуществ между режимами высоких и низких доз.[8]

Беременность и кормление грудью

В исследованиях на животных было показано, что ставудин влияет на плод, но данные исследований на людях отсутствуют.[1] Поэтому беременным женщинам следует назначать ставудин только в том случае, если потенциальные преимущества превышают потенциальный вред для плода. Кроме того, были сообщения о смертельных случаях. лактоацидоз у беременных, получающих комбинированную терапию ставудином и диданозин с другими противовирусными средствами.[1]

В Центры по контролю и профилактике заболеваний рекомендуют ВИЧ-инфицированным матерям не кормить грудью своих младенцев, чтобы избежать риска передачи ВИЧ через грудное молоко.[9] Есть также свидетельства того, что ставудин проникает в грудное молоко животных, хотя данные о грудном молоке человека отсутствуют.[1]

Дети

Ставудин безопасен для детей, инфицированных ВИЧ, с рождения до подросткового возраста. Побочные эффекты и профиль безопасности такие же, как у взрослых.[1]

Пожилые люди

Нет данных о применении ставудина у ВИЧ-инфицированных взрослых в возрасте 65 лет и старше. Однако из 12000 человек старше 65 лет у 30% развились периферическая невропатия.[1] Кроме того, поскольку у пожилых людей чаще снижается функция почек, у них чаще развиваются токсические побочные эффекты.[10]

Неблагоприятные события

Общие побочные эффекты[1]

Серьезные побочные эффекты[1]

За людьми наблюдают на предмет развития этих серьезных побочных эффектов. Показано, что развитие периферической невропатии зависит от дозы и может быть разрешено после прекращения приема препарата. У людей с прогрессирующим заболеванием ВИЧ-1, периферической нейропатии в анамнезе или у лиц, принимающих другие препараты, связанные с нейропатией, этот побочный эффект развивается чаще.[1]

Лабораторные испытания показали, что ставудин генотоксичный, но с клиническими дозами его канцерогенный эффекты отсутствуют. Гиперлактатемия, минеральная плотность костей (BMD) потеря, уменьшение жира на конечностях и увеличение триглицериды были обнаружены при введении в высоких дозировках. Это также один из наиболее вероятных противовирусных препаратов, вызывающих липодистрофия, и по этой причине он больше не считается подходящим лечением для большинства пациентов в развитых странах.

Согласно исследованию, проведенному в Таиланде, HLA-B * 4001 можно использовать в качестве генетического маркера, чтобы предсказать, у каких пациентов разовьется липодистрофия, связанная со ставудином, чтобы избежать или сократить продолжительность приема ставудина.[11]

Он по-прежнему используется в качестве первого выбора в терапии первой линии в условиях ограниченных ресурсов, таких как Индия. Только в случае развития периферической нейропатии или беременности он меняется на следующий выбор, зидовудин. О безопасности и эффективности титрования дозы у пациентов, ранее не получавших лечения, не сообщалось. Об этом сообщалось только у пациентов с устойчивым вирусологическим подавлением. Эти данные не распространяются на ставудин, применяемый у ранее не получавших АРТ пациентов с высокой вирусной нагрузкой.

В понедельник 30 ноября 2009 г. Всемирная организация здоровья заявил, что «[ВОЗ] рекомендует странам постепенно отказаться от использования ставудина, или d4T, из-за его долгосрочных необратимых побочных эффектов. Ставудин по-прежнему широко используется в терапии первой линии в развивающихся странах из-за его низкой стоимости и широкая доступность. Зидовудин (AZT) или тенофовир (TDF) рекомендуются как менее токсичные и столь же эффективные альтернативы ».[12]

Механизм действия

Ставудин - это нуклеозид аналог из тимидин. Фосфорилируется клеточным киназы в активный трифосфат. Ставудинтрифосфат подавляет распространение ВИЧ обратная транскриптаза конкурируя с натуральным субстратом, тимидинтрифосфат. Обратная транскриптаза это фермент, который вирус использует для создания ДНК-копии своей РНК, чтобы вставить свой генетический материал в ДНК хозяина. После включения в цепь ДНК ставудинтрифосфат вызывает прекращение Репликация ДНК.

Фармакокинетика

Поглощение: Ставудин обладает быстрой абсорбцией и хорошей биодоступностью при приеме внутрь (F = 0,86).[7]

Распределение: Ставудин не связывается с белками крови.[7]

Метаболизм: На клиренс ставудина минимально влияет печеночный метаболизм. Окисление и глюкуронизация производить второстепенные метаболиты.[7]

Устранение: Ставудин в основном выводится с мочой и в основном в неизмененном виде.[7]

Лекарственные взаимодействия

Одновременное использование зидовудин не рекомендуется, так как может подавлять внутриклеточное фосфорилирование ставудина. Другие препараты против ВИЧ этим свойством не обладают.

Ставудин не связывается с белками и не ингибирует основные изоформы цитохрома P450. Таким образом, значительные лекарственные взаимодействия с лекарствами, метаболизируемыми по этим путям, или лекарствами, которые связаны с белками, маловероятны.[7]

История

Ставудин был впервые создан Джером Хорвиц в 1960-х годах и первоначально назывался D4T.[13] Когда в 1980-х годах случилась эпидемия СПИДа, Уильям Прусов и доктор Тай-Шун Линь обнаружили анти-ВИЧ свойства Ставудина.[14] Фармацевтическая компания Бристоль-Майерс Сквибб производит препарат под торговой маркой Зерит.[14]

Это также первый препарат, которому в 1992 г. был предоставлен статус параллельного трека. Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), что позволило агентству сделать ставудин доступным для пациентов до утверждения. Ставудин был подан в рамках ускоренного процесса утверждения FDA. Благодаря этому процессу эффективность Ставудина оценивалась по его влиянию на суррогатный маркер, CD4 вместо клинических конечных точек. FDA пришло к выводу, что увеличение количества клеток CD4 было показателем эффективности препарата против СПИДа и ВИЧ-инфекции. Ставудин был четвертым препаратом, одобренным FDA для лечения СПИДа и ВИЧ-инфекции 27 июня 1994 года. Даже после утверждения исследования продолжались, чтобы оценить клиническую пользу препарата. Если нет признаков клинической пользы, ускоренное одобрение может быть отозвано.[15]

В 2018 году Mylan Pharmaceuticals прекратила производство ставудина в капсулах по 20, 30 и 40 мг.[16]

Рекомендации

  1. ^ а б c d е ж грамм час я «Ставудин капсула». DailyMed. 21 сентября 2019 г.. Получено 13 октября 2020.
  2. ^ "Зерит ЕПАР". Европейское агентство по лекарствам (EMA). Получено 13 октября 2020.
  3. ^ а б c d е ж грамм час я j "Монография Ставудина для профессионалов - Drugs.com". www.drugs.com. В архиве из оригинала от 10.11.2016. Получено 2016-11-09.
  4. ^ Фишер, Янош; Ганеллин, С. Робин (2006). Открытие лекарств на основе аналогов. Джон Вили и сыновья. п. 505. ISBN  9783527607495. В архиве из оригинала от 08.09.2017.
  5. ^ «Обновленное руководство по постконтактной антиретровирусной профилактике после сексуального контакта, употребления инъекционных наркотиков или другого контакта с ВИЧ, не связанного с профессиональной деятельностью, - США, 2016 г.» (PDF). Центр по контролю и профилактике заболеваний. Анналы неотложной медицины. В архиве (PDF) из оригинала от 20 ноября 2016 г.. Получено 11 августа 2016.
  6. ^ «Рекомендации по применению антиретровирусных препаратов у ВИЧ-1-инфицированных взрослых и подростков» (PDF). Группа экспертов по антиретровирусным рекомендациям для взрослых и подростков, Министерство здравоохранения и социальных служб США (HHS). В архиве (PDF) из оригинала на 1 ноября 2016 г.. Получено 11 августа 2016.
  7. ^ а б c d е ж Бристоль-Майерс Сквибб (декабрь 2012 г.). «Зерит (ставудин) капсулы и порошок для приготовления раствора для приема внутрь» (PDF). Принстон, штат Нью-Джерси. В архиве (PDF) из оригинала 31.01.2017.
  8. ^ Magula, N; Дедикоут, М. (28 января 2015 г.). «Низкая доза ставудина по сравнению с высокой дозой для лечения людей с ВИЧ-инфекцией». Кокрановская база данных систематических обзоров. 1: CD007497. Дои:10.1002 / 14651858.CD007497.pub2. PMID  25627012.
  9. ^ «Беременные женщины, младенцы и дети | Пол | ВИЧ по группам | ВИЧ / СПИД | CDC». www.CDC.gov. В архиве из оригинала 15 ноября 2016 г.. Получено 15 ноября 2016.
  10. ^ «Руководство FDA для промышленности: гериатрическое население» (PDF). FDA.gov. В архиве (PDF) из оригинала 14 сентября 2016 г.
  11. ^ Wangsomboonsiri W., Mahasirimongkol S, Chantarangsu S, et al. (15 февраля 2010 г.). «Связь между HLA-B * 4001 и липодистрофией среди ВИЧ-инфицированных пациентов из Таиланда, которые получали антиретровирусную схему, содержащую ставудин». Клинические инфекционные болезни. 50 (4): 597–604. Дои:10.1086/650003. PMID  20073992.
  12. ^ «Новые рекомендации по ВИЧ для улучшения здоровья, снижения инфекций и спасения жизней». Всемирная организация здоровья. 30 ноября 2009 г. В архиве из оригинала 18 января 2010 г.
  13. ^ "Джером Хорвиц". Telegraph.co.uk. В архиве из оригинала от 07.11.2016. Получено 2016-11-06.
  14. ^ а б Прусофф, Уильям (2001-03-19). "Рассказ ученого". Нью-Йорк Таймс. ISSN  0362-4331. В архиве из оригинала от 07.11.2016. Получено 2016-11-06.
  15. ^ "Одобрение Ставудина (d4T) FDA | Новости | AIDSinfo". AIDSinfo. В архиве из оригинала от 07.11.2016. Получено 2016-11-06.
  16. ^ Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США 10903 New Hampshire Avenue Silver Spring, MD 20993 1-888-INFO-FDA (1-888-463-6332). (2018, 30 апреля). Нехватка лекарств FDA. Получено 1 мая 2018 г. из https://www.accessdata.fda.gov/scripts/drugshortages/dsp_ActiveIngredientDetails.cfm Нехватка лекарств & AI = Ставудин в капсулах & st = d & tab = tabs-4 & panel = 0 & elqTrackId = ea74e0ed22944bcb80c0e85a7812de68 & elq = eba2efb7014449bd94d27eba432bc417 & elqaid = 1paign & elqat = 3343 & elqat = 3343 & elqat

внешняя ссылка

  • «Ставудин». Портал информации о наркотиках. Национальная медицинская библиотека США.