Цимсерин - Cymserine

Цимсерин
Cymserine structure.png
Идентификаторы
Количество CAS
PubChem CID
ChemSpider
Панель управления CompTox (EPA)
Химические и физические данные
ФормулаC23ЧАС29N3О2
Молярная масса379.504 г · моль−1
3D модель (JSmol )
  (проверять)

Цимсерин это препарат, связанный с физостигмин, который действует как обратимый ингибитор холинэстеразы, с умеренной селективностью (15 ×) к ферменту холинэстеразы плазмы бутирилхолинэстераза, и относительно более слабое ингибирование более известных ацетилхолинэстераза фермент. Это дает ему гораздо более конкретный профиль эффектов, которые могут быть полезны для лечения Болезнь Альцгеймера без побочных эффектов, таких как тремор, слезотечение, и слюноотделение которые наблюдаются с более старыми неселективными ингибиторами холинэстеразы, которые в настоящее время используются для этого приложения, такими как донепезил. Ряд производных цимсерина был разработан с гораздо большей селективностью в отношении бутирилхолинэстеразы, и как цимсерин, так и некоторые его аналоги были протестированы на животных, и было обнаружено, что они увеличивают активность мозга. ацетилхолин уровни и производить ноотропный эффекты, а также снижение уровня белок-предшественник амилоида и амилоид бета, которые обычно используются в качестве биомаркеров для развития болезни Альцгеймера (потенциально указывающие на лекарства как на кандидатов на роль первого лекарства, способного остановить и даже обратить вспять прогрессирование болезни).[1][2][3][4][5][6]

К сожалению, чрезвычайно многообещающие результаты применения цимсерина у пациентов с болезнью Альцгеймера сдерживаются его токсичными метаболитами. Часть введенного цимсерина метаболизируется в организме в эзеролин, мощный мю-опиоидный агонист и нейротоксин.[7] Таким образом, производные цимсерина, которые разделяют его эффекты и механизм действия, но различаются по своим метаболическим путям, теоретически вызывают гораздо меньше побочных эффектов и имеют значительно меньший риск нейротоксического повреждения, возникающего при длительном применении (что в конечном итоге может привести к большая потеря умственных способностей, чем сама болезнь Альцгеймера). Поиск производных цимсерина, не служащих пролекарства к эзеролину продолжается.

Производные цимсерина

Рекомендации

  1. ^ Greig NH, Utsuki T., Yu Q, Zhu X, Holloway HW, Perry T. и др. (2001). «Новая терапевтическая цель в лечении болезни Альцгеймера: внимание к бутирилхолинэстеразе». Текущие медицинские исследования и мнения. 17 (3): 159–65. Дои:10.1185/0300799039117057. PMID  11900310.
  2. ^ Грейг Н.Х., Уцуки Т., Инграм Д.К., Ван И, Пепеу Дж., Скали С. и др. (Ноябрь 2005 г.). «Селективное ингибирование бутирилхолинэстеразы повышает содержание ацетилхолина в головном мозге, усиливает обучение и снижает уровень бета-амилоидного пептида Альцгеймера у грызунов». Труды Национальной академии наук Соединенных Штатов Америки. 102 (47): 17213–8. Дои:10.1073 / pnas.0508575102. ЧВК  1288010. PMID  16275899.
  3. ^ Камаль М.А., Аль-Джафари А.А., Ю.К.С., Грейг Н.Х. (февраль 2006 г.). «Кинетический анализ ингибирования бутирилхолинэстеразы человека цимсерином». Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Общие предметы. 1760 (2): 200–6. Дои:10.1016 / j.bbagen.2005.10.003. PMID  16309845.
  4. ^ Камаль М.А., Кляйн П., Ю QS, Твиди Д., Ли Й., Холлоуэй Х.В., Грейг Н.Х. (сентябрь 2006 г.). «Кинетика человеческой сывороточной бутирилхолинэстеразы и ее ингибирование новым экспериментальным терапевтическим средством от болезни Альцгеймера, биснорцимсерином». Журнал болезни Альцгеймера. 10 (1): 43–51. Дои:10.3233 / jad-2006-10108. PMID  16988481.
  5. ^ Камаль М.А., Кляйн П., Луо В., Ли Й, Холлоуэй Х.В., Твиди Д., Грейг Н.Х. (май 2008 г.). «Кинетика ингибирования бутирилхолинэстеразы в сыворотке крови человека новым экспериментальным лекарственным средством от болезни Альцгеймера, дигидробензодиоксепином цимсерином». Нейрохимические исследования. 33 (5): 745–53. Дои:10.1007 / s11064-007-9490-у. ЧВК  5201206. PMID  17985237.
  6. ^ Камаль М.А., Ку X, Ю QS, Твиди Д., Холлоуэй Х.В., Ли Y и др. (Июнь 2008 г.). «Тетрагидрофуробензофуран цимсерин, мощный ингибитор бутирилхолинэстеразы и экспериментальный кандидат в лекарство от болезни Альцгеймера, кинетический анализ ферментов». Журнал нейронной передачи. 115 (6): 889–98. Дои:10.1007 / s00702-008-0022-у. ЧВК  5193500. PMID  18235987.
  7. ^ Сомани С.М., Кутти Р.К., Кришна Г. (октябрь 1990 г.). «Эзеролин, метаболит физостигмина, вызывает гибель нейрональных клеток». Токсикология и прикладная фармакология. 106 (1): 28–37. Дои:10.1016 / 0041-008X (90) 90102-Z. PMID  2251681.