N-ацетиласпартилглутаминовая кислота - N-Acetylaspartylglutamic acid

N-Ацетиласпартилглутаминовая кислота
Стерео, скелетная формула N-ацетиласпартилглутаминовой кислоты
Имена
Другие имена
  • 2 - [(2-Ацетамидо-4-гидрокси-4-оксобутаноил) амино] пентандиовая кислота
  • N-Ацетил-L-α-аспартил-L-глютаминовая кислота
  • N-Ацетил-1-аспартилглутаминовая кислота[нужна цитата ]
  • Изоспаглуминовая кислота
  • Спаглюминовая кислота[1][2]
Идентификаторы
3D модель (JSmol )
СокращенияНААГ
ChemSpider
ECHA InfoCard100.163.604 Отредактируйте это в Викиданных
MeSHN-ацетил-1-аспартилглутаминовая + кислота
UNII
Свойства
C11ЧАС16N2О8
Молярная масса304.255 г · моль−1
Фармакология
R01AC05 (КТО) S01GX03 (КТО)
Если не указано иное, данные для материалов приведены в их стандартное состояние (при 25 ° C [77 ° F], 100 кПа).
☒N проверить (что проверятьY☒N ?)
Ссылки на инфобоксы

N-Ацетиласпартилглутаминовая кислота (N-ацетиласпартилглутамат или НААГ) это пептид нейротрансмиттер и третий по распространенности нейротрансмиттер в нервной системе млекопитающих. НААГ состоит из N-ацетиласпарагиновая кислота (NAA) и глютаминовая кислота связаны через пептидную связь.

NAAG был открыт как специфический для нервной системы пептид в 1965 году Куратоло и его коллегами.[3] но изначально не рассматривался как нейротрансмиттер и широко не изучался. Однако он соответствует критериям нейротрансмиттер, включая концентрацию в нейроны упакованы в синаптические везикулы, высвобождаются кальций-зависимым образом и гидролизуются в синаптическом пространстве за счет ферментативной активности.

NAAG активирует специфический рецептор, метаботропный рецептор глутамата типа 3. Он ферментативно синтезируется из двух своих предшественников и катаболизируется посредством Пептидазы NAAG в синапсе. Ингибирование последних ферментов имеет потенциально важные терапевтические эффекты на животных моделях нескольких неврологических состояний и расстройств.

Под ГОСТИНИЦА спаглюминовая кислота,[1][2] NAAG используется как противоаллергический лекарства в глазных каплях и назальных препаратах.

История исследований

После открытия в 1965 году NAAG не рассматривали как нейромедиатор по нескольким причинам. Во-первых, нейропептиды считались нейротрансмиттерами только спустя годы. Во-вторых, казалось, что он напрямую не влияет на мембранный потенциал, поэтому был классифицирован как промежуточный продукт метаболизма. Важность пептидов мозга стала яснее с открытием эндогенных опиоидов. Принимая во внимание, что способность NAAG взаимодействовать с Рецепторы NMDA в отношении физиологии является спорным, его первичный рецептор долгое время считался mGluR3. Его взаимодействие с mGluR3 вызывает активацию G-белков, снижающих концентрацию вторичных мессенджеров. лагерь и cGMP в нервных клетках и глии. Это может привести к нескольким изменениям клеточной активности, включая регуляцию экспрессии генов, снижение высвобождения медиатора и ингибирование долгосрочной потенциации.[4][5] Однако стимуляция mGluR3 NAAG была поставлена ​​под сомнение, так как было обнаружено соответствующее загрязнение глутаматом в коммерчески доступной NAAG.[6][7]

Согласно одной публикации, NAAG можно отличить от NAA. in vivo методом МР-спектроскопии при 3 Тесла.[8]

Биосинтез

Синтетаза NAAG активность опосредует биосинтез NAAG из глутамата и NAA, но мало что известно о механизме или регуляции этого фермента, а активность синтетазы NAAG не была выделена в бесклеточных препаратах. Поскольку другие нейропептиды и почти все пептиды позвоночных синтезируются путем посттрансляционного процессинга, активность синтазы NAAG относительно уникальна. Как и в случае с NAA, синтез NAAG в основном ограничен нейронами, хотя глиальные клетки также содержат и синтезируют этот пептид. In vitro синтез NAAG, по-видимому, регулируется доступностью его предшественника, NAA. Кроме того, при дифференциации нейробластома ячеек было показано, что протеинкиназа А (PKA) активатор увеличивает количество NAAG, в то время как протеинкиназа C (PKC) активатор снизит его концентрацию. Это открытие предполагает, что PKA и PKC оказывают противоположное регулирующее действие на фермент синтетазу NAAG.[9][10]

Катаболизм

NAAG катаболизируется за счет активности пептидазы NAAG. Были клонированы два фермента с активностью пептидазы NAAG, глутаматкарбоксипептидаза II и глутаматкарбоксипептидаза III. Эти ферменты опосредуют гидролиз NAAG до NAA и глутамата. Их ингибирование может дать терапевтический эффект. Известны два основных типа ингибиторов этого фермента: соединения, относящиеся к 2- (фосфонометил) пентандиовой кислоте (2-PMPA) и мочевина аналоги NAAG, в том числе ZJ43, ZJ17 и ZJ11. В моделях на крысах ZJ43 и 2-PMPA снижают восприятие воспалительной и нейропатической боли при системном, внутримозговом или локальном введении, предполагая, что NAAG модулирует нейротрансмиссию в контурах боли через рецепторы mGlu3. Ингибирование гидролиза NAAG увеличивает концентрацию NAAG в синаптическом пространстве, аналогично эффектам СИОЗС по увеличению концентрации серотонина. Этот повышенный уровень NAAG дает большую активацию пресинаптических рецепторов mGluR3, которые уменьшают высвобождение медиатора (глутамата) в болевых сигнальных путях спинного и головного мозга. На случай, если травматическое повреждение мозга, инъекция ингибитора пептидазы NAAG снижает количество нейронов и астроцит смерть в гиппокамп ближайший к месту травмы. В модели мыши боковой амиотрофический склероз (БАС) хроническое ингибирование активности пептидазы NAAG задерживало появление симптомов БАС и замедляло прогрессирование гибели нейронов. Моделировать шизофрения животным вводили фенциклидин (PCP) и, следовательно, проявляли симптомы расстройства, такие как социальная изоляция и двигательные реакции. После инъекции ZJ43 это поведение снижалось, что позволяет предположить, что увеличение NAAG в синапсе и его последующая активация рецепторов mGluR3 имеет потенциал в качестве сопутствующей терапии шизофрении. В этих случаях ингибирование пептидазы NAAG снижает побочные эффекты при этих нарушениях. Будущие исследования сосредоточены на роли NAAG в восприятии боли, травмах головного мозга и шизофрении при разработке ингибиторов пептидазы NAAG с еще большей способностью преодолевать гематоэнцефалический барьер.[11][12][13][14][15]

Смотрите также

использованная литература

  1. ^ а б Спаглюминовая кислота, Drugs.com
  2. ^ а б Это неправильное название: «спаглуминовая кислота» представляет собой β-аспартильный изомер, тогда как «изоспаглуминовая кислота» представляет собой α-аспартильный изомер. Увидеть PubChem запись для "спаглюминовая кислота ".
  3. ^ CURATOLO A, D ARCANGELO P, LINO A, BRANCATI A (1965). «Распределение N-ацетил-аспарагиновой и N-ацетил-аспартил-глутаминовой кислоты в нервной ткани». J. Neurochem. 12 (4): 339–42. Дои:10.1111 / j.1471-4159.1965.tb06771.x. PMID  14340686.
  4. ^ Койл, Дж. (1997). «Неутомимый вопрос о функции N-ацетиласпартилглутамата». Нейробиология болезней. 4 (3–4): 231–8. Дои:10.1006 / nbdi.1997.0153. PMID  9361299. S2CID  35316779.
  5. ^ Neale, J.H .; Бздега, Т .; Вроблевска, Б. (2000). «N-ацетиласпартилглутамат: самый обильный пептидный нейротрансмиттер в центральной нервной системе млекопитающих». Журнал нейрохимии. 75 (2): 443–452. Дои:10.1046 / j.1471-4159.2000.0750443.x. PMID  10899918.
  6. ^ Fricker, A.-C .; Mok, M.H.S .; de la Flor, R .; Shah, A.J .; Woolley, M .; Dawson, L.A .; Кью, J.N.C. (2009). «Эффекты N-ацетиласпартилглутамата (NAAG) на mGluR группы II и NMDAR». Нейрофармакология. 56 (6–7): 1060–67. Дои:10.1016 / j.neuropharm.2009.03.002. PMID  19285517. S2CID  35139256.
  7. ^ Чопра, М .; Yao, Y .; Blake, T.J .; Hampson, D.R .; Джонсон, E.C. (2009). «Нейроактивный пептид N-ацетиласпартилглутамат не является агонистом метаботропного рецептора глутамата подтипа 3 метаботропного рецептора глутамата». Журнал фармакологии и экспериментальной терапии. 330 (1): 212–19. Дои:10.1124 / jpet.109.152553. PMID  19389924. S2CID  16838369.
  8. ^ Эдден Р.А., Помпер М.Г., Баркер ПБ (2007). «In vivo дифференциация N-ацетиласпартилглутамата от N-ацетиласпартата при 3 теслах». Магнитный резонанс в медицине. 57 (6): 977–82. Дои:10.1002 / mrm.21234. PMID  17534922.
  9. ^ Гейл, Лаура; Омар Сааб; Томаш Бздега; Барбара Вроблевска и Джозеф Нил (2004). «Биосинтез NAAG с помощью ферментативного процесса в нейронах центральной нервной системы и глии крысы». Журнал нейрохимии. 90 (4): 989–997. Дои:10.1111 / j.1471-4159.2004.02578.x. PMID  15287905.
  10. ^ Arun, P .; Madhavarao, C.N .; Moffett, J.R .; Намбудири, М.А.А. (2006). «Регулирование биосинтеза N-ацетиласпартата и N-ацетиласпартилглутамата активаторами протеинкиназы». Журнал нейрохимии. 98 (6): 2034–2042. Дои:10.1111 / j.1471-4159.2006.04068.x. PMID  16945114.
  11. ^ Riveros, N .; Оррего, Ф. (1984). «Изучение возможных возбуждающих эффектов N-ацетиласпартилглутамата в различных препаратах мозга in vivo и in vitro». Исследование мозга. 299 (2): 393–395. Дои:10.1016/0006-8993(84)90727-3. PMID  6145497. S2CID  33135015.
  12. ^ Ямамото, Т .; Сайто, О .; Aoe, T .; Бартолоцци, А .; Sarva, J .; Козиковский, А .; Wroblewska, B .; Бздега, Т. и Нил, Дж. Х. (2007). «Местное введение ингибиторов пептидазы N-ацетиласпартилглутамата (NAAG) является анальгетиком при периферической боли». Европейский журнал нейробиологии. 25 (1): 147–158. Дои:10.1111 / j.1460-9568.2006.05272.x. PMID  17241276. S2CID  8951718.
  13. ^ Чжоу, Дж; Neale, J.H; Pomper, M.G .; Козиковский, А.П. (2005). «Ингибиторы пептидазы NAAG и их потенциал для диагностики и терапии». Обзоры природы Drug Discovery. 4 (12): 1015–1026. Дои:10.1038 / nrd1903. PMID  16341066. S2CID  21807952.
  14. ^ Neale, J.H .; Ольшевский, Р.Т .; Gehl, L.M .; Wroblewska, B .; Бздега, Т. (2005). «Нейромедиатор N-ацетиласпартил-глутамат в моделях боли, БАС, диабетической невропатии, повреждения ЦНС и шизофрении». Тенденции в фармакологических науках. 26 (9): 477–484. Дои:10.1016 / j.tips.2005.07.004. PMID  16055199.
  15. ^ Ольшевский, Р.Т .; Wegorzewska, M.M .; Monteiro, A.C .; Krolikowski, K.A .; Чжоу, Дж .; Козиковский, А.П .; Лонг, К .; Mastropaolo, J .; Deutsch, S.I. & Neale, J.H. (2007). «Поведение, индуцированное фенциклидином и дизоцилпином, сниженное ингибированием N-ацетиласпартилглутамат-пептидазы через метаботропные рецепторы глутамата». Биологическая психиатрия. 63: 86–91. Дои:10.1016 / j.biopsych.2007.04.016. ЧВК  2185547. PMID  17597589.